从临床工作的角度思考生物类似药的发展

访谈简介

生物类似药尤其是抗肿瘤治疗的单抗类似药近年来成为国内外制药界发展的新方向,但是临床工作者对生物类似药的概念和相关政策法规以及国内外研发的进展相对陌生。
 
为了让临床工作者能对生物类似药有科学系统的认识,保证患者获得最安全和有效的治疗,天津肿瘤医院血液科主任张翼鷟教授将以利妥昔单抗的生物类似药为例,从生物类似药相关概念,国内外法律政策以及国内外最新的进展出发,以临床工作的角度谈谈自己对生物类似药发展的认识和思考。
 
专家介绍
 
张翼鷟,主任医师、教授、博士研究生导师,现任天津医科大学肿瘤医院血液科及移植病房主任。任中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会常委、中国研究型医院血液精准诊疗专业委员会常委、中国医疗保健国际交流促进会血液学分会委员、中国医师协会多发性骨髓瘤专业委员会委员、中国抗淋巴瘤联盟委员、中国女医师协会血液专业委员会委员及青委会副主任委员、天津医师协会血液学分会副会长、天津市抗癌协会血液肿瘤专业委员会副主任委员、天津市抗癌协会老年肿瘤专业委员会主任委员等职。
 
主要从事血液系统恶性肿瘤的化学治疗、靶向治疗和造血干细胞移植等综合治疗,擅长各类急慢性白血病、恶性淋巴瘤、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征(MDS)、各类贫血、血小板减少性紫癜等疾病的诊治。
 
主持国家自然科学基金面上项目3项,同时积极开展国际合作,建立高效的国内外临床及转化医学研究的交流与合作平台。发表第一及通讯作者文章120余篇,其中SCI文章40篇,包括《Leukemia》通讯作者文章。

访谈时间: 08月08日 14:00 - 17:00

   嘉宾回答(共14个问题,14个回复)
  1. 大门研介
    大门研介  :@zyz张翼鷟 提问:目前国内外有哪些成功上市的生物类似药吗?您是如何看待这些生物类似药的研发历程的呢?
    zyz张翼鷟  : 欧盟生物类似药上市较多,也较早,多集中于胰岛素,G-CSF等这类非单抗的类似药,在美国相对上市产品少很多,比较保守。但是最近美国类似药市场的热度也开始上升。目前非单抗的类似药占市场主体,但是已经有单抗类似药在欧美上市了,如治疗RA的抗TNF单抗的类似药。抗肿瘤的类似药只有一类两款获批,即韩国开发的利妥昔单抗的生物类似药CT-P10和诺华旗下的山德士公司开发的利妥昔单抗的生物类似药GP-2013,均在欧盟获得批准。以CT-P10为例,该药是第一款被批准的抗肿瘤生物类似药。在2016年ASH会议上,该产品披露了相关的研发数据,包括前期定性...查看详细>>http://dxy.me/2IV7va
  2. dxy_otu1bx6
    泗水微澜  :@zyz张翼鷟 提问:未来如果有一天,生物类似药上市了,作为临床工作者您会如何和患者交流这个话题?
    zyz张翼鷟  : 作为临床工作者,我们要为患者做推荐,面对的既有我们熟悉的原研药又有没有太多使用经验的类似药。以利妥昔单抗为例,该药主要适应症人群是弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL),而DLBCL是可以治愈的。请注意,这一点和关节炎不同,不是支持治疗,是治愈。所以,对于类似药还需要长期的安全疗效和数据,才能做为医生推荐给患者最坚实的证据基础;作为医生我们期待类似药也能为这类患者带来治愈。当然,类似药可以给患者带来低价的福利,比如利妥昔单抗的生物类似药CT-P10在韩国上市按照原研药价格的90%销售。其在欧洲的市场是在原研药的70%左右,原研药利妥昔单抗最...查看详细>>http://dxy.me/fu6J7v
  3. 高逸
    高逸  :@zyz张翼鷟 提问:在临床工作中,我们已经熟悉的名词是XX仿制药,生物类似药则是一个新颖的名称,为什么生物类似药要有“类似”这个专属名词,而不能称之为仿制药呢?
    zyz张翼鷟  : 从概念上而言, 生物类似药与仿制药是完全不同的。相对而言,小分子化学仿制药通常是化学合成的结构比较简单,以通过合成获得和原研药几乎一模一样的产品,而大分子生物类似药则通常是生物合成的蛋白药,和化学药完全不同,这类药品分子量非常大而且结构复杂,生产过程也很复杂,通常是经过转基因的方法在表达细胞里通过转录翻译修饰改造而生产出来,所以生物类似药比化学仿制药研发难度高,不能做到一模一样,只能在一定程度上相似。从医生层面来说,我们应从药物科学本质的属性和政府颁布的相关法律方面正确理解类似药不同于仿制药,只能称之为“类似”,不能叫“仿制”。
  4. 方咏
    方咏  :@zyz张翼鷟 提问:作为临床工作者,你是如何看待生物类似药与仿制药的审评要求?
    zyz张翼鷟  : 在各国的生物类似药的评审中无一例外的强调对比的就是“相似性”。围绕这一目标,不约而同的强调逐步递进的对比以及证据整体性等原则对类似药全面详细的比较。从临床前研究到临床研究,每一步都要证明相似才能开始下一步开发。我国的相关法律法规也是围绕这个原则来的,如我国的《生物类似药研发与评价技术指导原则(试行)》,提出研发和评价的基本原则包括比对原则、逐步递进原则、一致性原则和相似性评价原则。强调临床有效性研究遵循随机、双盲的原则进行比对试验研究,样本量应能满足统计学要求。通常采用等效性设计,应慎重选择非劣效性设计,并设定合理界值。
  5. angelandcherub
    angelandcherub  :@zyz张翼鷟 提问:对于生物类似药的安全性,疗效您怎么看待?
    zyz张翼鷟  : 生物类似药本身开发初衷是为原研药高度类似的药物,还需要更多的研究,而且快速上市,至少研发目的上,二者不应该在疗效和安全性上有显著的区别。从国内外的相应指南上,也是要求生物类似药研发需要遵循“全面证据”,从药物结构理化特性到临床前研究再到临床研究,全面考证其安全性和有效性与原研药是否相似,有没有临床差异 ,但是类似药还是一个新生事物,进行的临床研究还较少,而安全性和有效性是一个长期的探索过程。还需要时间充分探索和搜集整个类似药的全貌。
  6. JJer
    JJer  :@zyz张翼鷟 提问:张老师您好,请问目前国内外有哪些值得一提的有关生物类似药的法律政策?
    zyz张翼鷟  : 相对而言EMM和FDA目前而言都有一套相对完整的总体性法规和配套的具体针对性的指导文件,目前更多的法律法规还在源源不断完善,我国只出台有一份生物类似药的指导原则,就是2015年发布的《生物类似药研发与评价技术指导原则(试行)》。各国指南都指向一个共同的基本概念就是比较相似性。细节上有不同点,比如药物的可互换性,我国的指导原则目前没有提及相关内容。但是EMA将该问题留给各成员国监管部门自行决定,但是美国则要求该产品需要证明能否互换。总体而言各国的法律政策大原则上相同,就是科学的证明类似性,但是具体细节上各国有各国实际情况。
  7. 缪剑
    缪剑  :@zyz张翼鷟 提问:由于许多生物药尤其是单克隆抗体药物的专利过期,开发生物类似药逐渐成为国内外制药企业关注的热点,但是临床工作者的兴趣度似乎不如产业界那么高,您作为临床医生是如何看待这个问题的呢?
    zyz张翼鷟  : 是的,就这一问题我确实询问医药产业界的朋友,他们相对熟悉,但是询问我们临床界的很多朋友,他们则相对陌生一些,一些同道认为目前还没有可以应用到的产品,所以不太关注。其实目前欧美已经有一些相关产品上市。相信不久我们国内也会批准一些生物类似药,甚至可以想象有一天,我们在给患者乃至是自己的亲友处方这类产品时,我们问问自己是否科学完整的掌握了它们的信息呢?所以我认为临床工作者,一开始就应该掌握生物类似药的正确概念,并且了解生物类似药的开发过程,这样我们才能做到科学全面的掌握这一新生事物,使之未来更好的服务于临床。
  8. dxy_ydnny0c5
    王大煊  :@zyz张翼鷟 提问:能否简单介绍一下生物类似药的研发路径呢?
    zyz张翼鷟  : 生物类似药的研发路径不同于原研药的研发,着重于生物类似药与原研药的比对,就是聚焦于是否相似,包括质量、纯度、PK/PD等。其中,质量属性上类似药的一级结构、高级结构、纯度、糖基化等层面都要综合比较;关于生物活性研究则包括了对类似药与原研药用包括效应细胞模型在内的多种生化的方法比较。EMA甚至要求有合适的动物模型进行动物体内的研究,可以说,其前期的质量研究中,需使用目前先进、互补、敏感的分析手段与方法进行研究。等通过了临床前研究后,临床研究则主要是通过人体PK/PD、疗效比来进行有效性和安全性进行评估。
  9. 李冬俊
    李冬俊  :@zyz张翼鷟 提问:如果某个生物类似药开发过程从临床前研究到临床研究遵照了生物类似药的研发路径,比如临床研究疗效的研究也是采取了等效研究的设计,但是结果并非等效,而是优效,即疗效上类似药优于原研药,我们可以认为这款药物研发成功吗?您如何看待这一问题
    zyz张翼鷟  : 大家都知道一些研究是非劣设计可以转为优效的,但是在等效研究中是不可以转为优效的。因为等效设计的初衷在于比较相似性,既不能好也不能差,才能说明二者高度类似。如果以比较相似的目的进行开发和验证,却得出优效结论,恰恰证明了二者不类似。这当然不能算是研发成功,这里的问题可能出在步进式的开发一开始就有问题,比如药物本身设计上和原研药有差异造成疗效上差异的因素,只是在最初的研究中未能发现或者是药物本身没有问题而临床试验设计或者在试验过程中出了问题。总之,如果出现这种情况,不能算是研发成功。
  10. e-bio
    e-bio  :@zyz张翼鷟 提问:假设有一款单克隆抗体,比如同样是以CD20为靶点的单克隆抗体,但是其没有按照相关的审评要求或者研发路径做的开发,是否也能叫利妥昔单抗的生物类似药。
    zyz张翼鷟  : 这当然是不行的。如果是开发一款生物类似药,那么从设计初始应该选择与原研药相同的表位,相同的氨基酸序列乃至每一级的结构的高度相似,并且保证后续的研发遵循生物类似药的研发路径,即按照步进式的比对,每一个研究都相似才可以进行下一步研究,等每一步都证明二者高度相似,那才可以称之为生物类似药。所以如果这一开发过程哪怕其中有一步不是符合相应的严格标准进行的都不可以叫生物类似药。那它们也有一个专属名词,叫非可比生物药。这些药物在监管当局看来,如WHO,EMA等是不承认其为生物类似药的。
  11. 路子野
    路子野  :@zyz张翼鷟 提问:雷利度胺对NHL有一定疗效,尤其是惰性的,目前难治性NHL疗效如何?有没有针对不同分型非霍奇金淋巴瘤疗效对照研究?针对靶点能否有效监测?
    zyz张翼鷟  : 这位网友您好,感谢您提出的问题。雷利度胺并不是靶向药物,是一种免疫调节剂,目前在不同病理类型的淋巴瘤中都有相关的研究,具体说来就话长了,但是这个药物不是今天讨论的重点,如有机会,我们可以另找时间再探讨这个问题。
  12. dxy_6bpbw620
    doctor-daisy  :@zyz张翼鷟 提问:那么生物类似药的研发和原研药的临床研发有何异同呢?
    zyz张翼鷟  : 类似药的研发完全是不同于原研药的。从患者人群,研究设计,研究终点都不相同,生物类似药完全是出于比较与原研药相似与否来进行研发的,所以可以看到其选择的入组人群,是要求敏感人群,原研药则要求是任何人群,只要满足该人群的临床需求即可,因为生物类似药研究的核心就是比较相似不相似,这种比较必须要求在敏感人群上进行。否则比较的结果受到外在因素上影响,难于解释 。正如比较一台仿制的音响与一台原研的音响,是否音质音色响度一致的对比性测试,就应该在一个录音棚这样极其安静极少存在干扰,对各种声音的提取都非常敏感的地方进行,而非在闹市进行。这样才能比较出两...查看详细>>http://dxy.me/VFB7zi
  13. yukeZhang
    yukeZhang  :@zyz张翼鷟 提问:在患者身上生物类似药和原研药可互换吗?
    zyz张翼鷟  : A:我的理解具有可互换性的生物制剂必须能产生与原研药相同的临床和安全性结果且可替换原研药。我觉得看待这一问题需要特别谨慎,因为生物类似药不同于仿制药,是蛋白质大分子,其免疫原性很容易引发针对自身的抗体而造成不良反应事件,一旦由于使用类似药替换原研药而形成这种抗药性的抗体,意味着患者不仅不能使用类似药,而且很可能也不能使用原研药了,这样患者面临无药可治的绝境。所以要证明类似药与原研药是否可互换,需要额外的研究数据如交叉实验验证的数据。即在证明药物的相似性基础上,在单个患者多次交替使用药物后,交替使用情况下的安全性和疗效减少的风险应小于没...查看详细>>http://dxy.me/iIrMRv
  14. 郑雅芬
    郑雅芬  :@zyz张翼鷟 提问:目前生物类似药的监管机制是否完善,主要会从哪几个方面对这类药物进行监管,另外您对监管机制有什么样的期待?
    zyz张翼鷟  : 一方面作为临床工作者,我呼吁政府尽快完善相关的法律法规和指导原则。欧美的法规相继出台,而且还在丰富之中。比如是否可以和原研药物替换,最新的FDA指导意见是证明了类似药在证实临床前研究相似性的基础上,在临床上做交叉试验,证明疗效与安全性对比非交叉组一致,而且需要交叉三次。目前我国的法规只有一份指导意见,缺少很多政策导致类似药开发会面临无所适从和缺少关键研究的问题。 另外的一个问题是值得业界关注的,类似药的产品上市后风险管理计划尤其重要,因为蛋白药不同于化学药,分子大而且复杂,容易引发免疫原性相关不良反应事件,这种灾难性的事件在药物史上曾...查看详细>>http://dxy.me/VBR3Ib

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