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【讨论】杂质研究“第一弹”—— 杂质研究与品质评价专栏

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【经验】如何把液相做到“打游戏”

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  • 谢沐风
    谢沐风  发布了新帖 一致性评价三周年、再来解构“溶出与BE关系” 6天前

    【大力推荐】仿制药一致性评价案例分享原创: 贺敦伟   研如玉-微信公众号  2019-07-11贺敦伟先生先后毕业于山东大学、中国药科大学,毕业后在史克、强生等跨国企业研发中心工作了11年,先后负责制剂研发、收购并购等业务。2016年创办了山东则正医药技术有限公司,创业三年来企业年均增长率超过100%,并先后被评为山东省泰山产业领军人才、淄博市英才、上海嘉定区高层次创业人才等,并被山东大学和中国海洋大学聘为研究生校外导师。 于7月10日晚8点在CMC群内进行《仿制药一致性评价案例分享》讲座,为了让更多同行理解PPT中传递给同行的信息,群内同行不辞辛苦把讲课录音进行了整理与大家一起分享感谢诸多同行不懈的努力与付出,与各位一路同行倍感荣幸。编者

  • 谢沐风
    谢沐风  发布了新帖 一家药学CRO公司老总与本人针对“溶出-BE关系”的争论 19天前

        思忖很久,还是决定将两周前与一位药学CRO公司老总、针对“溶出-BE”争辩的微信截图分享给众人。    专业上有分歧很正常,但那位老总最后一句话彻底击溃了本人,“国内仿制药佼佼者中三成是我客户,我们观点均一致”。这真的开始让我怀疑日本药监局“通过溶出一致性来提升仿制药质量的作法”是对仿制药研发提出的过分要求。    这几天终于想明白,根源在于:美国FDA1984年推出的BE试验,允许仅采用年轻力壮的小伙子和小姑娘作为受试者,所以众人才敢不深入溶出、就信心满满地开展人体BE实验。因为这样的受试者,可在一定程度上掩盖掉仿制药不足。倘若根据临床用药主体、强制采用60岁以上老年人作为受试者,那众人就会欣然接受“通过溶出、认真打磨好药

  • 谢沐风
    谢沐风  发布了新帖 对《CDE发补意见》的无奈与无助 23天前

        前几天,一位研发总监打来电话诉苦,“谢老师,我不想干研发了,我想跳楼”。    本人回复,“怎么啦?我讲课时提到的‘剖腹’是开玩笑的,您切勿当真啊!”。    “不是的,谢老师,您看看这个刚收到的《发补意见》。一个口服固体制剂,临床经典大品种,主成分5mg,CDE要求做这么多杂质研究与质量控制”。    本人阅罢,也是无语,我甚至能从电话那头感受到他的无助与苦闷。    “谢老师,您呼吁了这么年根本没用。我们也不想抠,但实在没办法啊!要不、您去……”。    真不知该如何安慰这位同仁 和 如何出谋划策?希望

  • 谢沐风
    谢沐风  发布了新帖 实战讲解 —— 群英实战群实战问题探讨(二) 25天前

        这种讨论很多均是不了了之,因为没有【裁判员】的出场和定论。何时我国CDE能像日本PMDA那样,公开《研发申报资料概述》和《审评/发补意见》,大家就能心平气和地接受了。期待这一天的早日到来!======================【实战讲解】群英实战群实战问题探讨(二)原创: 群管理员 研如玉  2019-06-25编者语:群英实战群的创意来自孙亚洲老师,孙老师想让大家学习一种分析问题的方法,首次讨论会的议题为项目立项,当你拿到一个项目已进行了原研药或参比制剂的初步基础调研之后,从中能悟到多少东西,对这个项目基础知识的理解有多透!是否能够看到其本质?随后实战群开展了,孙老师亲自为同行解答了4个大型问题,孙老师耐心的从药物的

  • 谢沐风
    谢沐风  发布了新帖 对科伦研究院的专访 25天前

        这是一篇对科伦药业研究院骨干人员专访的文章(一位副院长、四位研发高管),写得声情并茂、娓娓道来,故推荐给众人。    冯毅副院长在CDE工作期间,本人曾与其有过交集。首批翻译的《日本橙皮书》750个品种于2011-01-11在CDE网站推出后,反响热烈,受到好评。一年后,冯毅部长打来电话 “谢老师,辛苦您将过去一年新增品种再翻译一下吧”。本人完成后交付。后来,可能是因他的离开,CDE内无人问津此事,后续品种的翻译迄今未再开展。    另一位副院长、在美国工作生活30年的海归、杨成喜博士在采访中谈到:从事合成工作多年,该领域的高手应做到“稳工艺、降成本”。但由于目前国内对杂质的要求比国外还要严苛,

  • 谢沐风
    谢沐风  发布了新帖 实战案例转载…… 31天前

    (这是北京铭研医药CEO何小炳采访南京柏贤医药总经理肖柏明博士的系列专访-3)北京铭研医药CEO何小炳问:阿托伐他汀钙片原研药贮藏条件“密封,25℃以下干燥处保存”,效期三年,内包装为双铝箔。研发中发现,自研产品加速6月和长期9月时,已知杂质含量增长趋势明显快于原研,但未超过既有质量标准的限度值。请问:如何应对此种情况?需改进处方工艺吗?南京柏贤医药总经理肖柏明博士答:应改进。正确作法是,0个月时就应设计一些有意义的强降解试验,以及早发现问题,否则时间被浪费了。=========对此,本人持保留意见。解构如下:1)针对原研贮藏条件,该品种的加速试验应采用30℃,而非通常的40℃。本人猜想何小炳采用后者,此时将造成对仿制药质量的误判;采用后者想必就好了。2)无需进行仿制药与原研药的强降解实验比

  • 谢沐风
    谢沐风  发布了新帖 两家药学CRO公司老总近日在朋友圈的发帖 33天前

        这是两家药学CRO公司老总近日在朋友圈的发帖截图。本人分别与对方进行了互动交流,现与众人分享如下:【上图】(1) 践行“认真做好溶出、雕琢好药片”的理念,BE试验的成功水到渠成。(2) Tmax仅0.4h≈24min,BE能够通过,实属不易。可见该公司临床药学人员对采血时间点的精准把控,为之点赞!    但这样的药物,是否应考虑去申请BE豁免呢?在下始终认为“有所为有所不为才是研发的最高境界”。【下图】(1) 该位老总自认为该产品与溶出关系不大,但还做了241条曲线 / 3个月,可谓自相矛盾。(2) 如此大密度的溶出工作量,可见该公司迄今未把握住关键性溶出曲线,都在盲目瞎撞。(3) 若

  • 谢沐风
    谢沐风  回复了帖子 转载:感悟与杂谈 —— 做药的情怀 38天前
      看完金小山的文章,不禁想起被誉为“商界思想家”的冯仑写的“追求理想,顺便赚钱”一文。文中写道:★ 我认为今天作为一个创业者在挣钱的问题上都应抱有“追求理想、顺便赚钱”的态度,要把赚钱放在理想的后面。★ 有两种人看待未来的视角是不一样的:一种是追求理想、顺便赚钱的人,另一种是追求金钱、顺便谈谈理想的人。★ 我们身边常有这样的成功者,他们开会和对外发言时大谈特谈责任与愿景,关起门来却总是庆幸自己赚了很多意想不到的钱;甚至一些上市公司的老板,也逐渐蜕化成“钞票到手后顺便谈谈理想”的人了。★ 一个伟大的创业者一定是心怀理想、努力奋斗的人。我能真切感受到、部分股票上市后的企业家依然不忘初心、持续奋斗。我多么希望在今后的日子里我们能一起追求理想、顺便赚钱。   
  • 谢沐风
    谢沐风  发布了新帖 转载:感悟与杂谈 —— 做药的情怀 38天前

        由于时间和精力有限,本人迄今未参加任何专业讨论群,但始终听说有一个叫【新药仿制药CMC实操讨论群】非常活跃,尤群主“金小山”积极为大家组织活动,更是屡有耳闻。    该文是金群主总结群里同仁的肺腑之言后,直抒胸臆的感悟与体会,并以知识分子的家国情怀与理想使命为主线,通过六个维度展现了行业的千姿百态与个人的看法思考。    作者一颗赤诚热烈的心在文中展现无遗、跃然纸上,本人阅罢也是意犹未尽,故分享给众人。谢沐风随笔  2019-06-13================================================【感悟与杂谈】做药的情怀金小山 研如玉 201

  • 谢沐风
    谢沐风  发布了新帖 药物溶出度技术学会 38天前

            经友人告知,才知晓国际上还有一个“药物溶出度技术学会”组织。这是该学会网站( http://www.spds.in/index.html ),本人尝试着翻译一下:    2012-07-16,药物溶出度技术学会(SPDS)在印度孟买成立,旨在呼吁和促进制药专业人士、学术界、学生群体和政府监管机构重视和发展溶出度技术。    2012-12-09,在印度金奈举行的第64届印度制药大会上(IPC),由印度制药委员会(PCI)主席和大会主席共同宣布“药物溶出度技术学会”正式成立并启动各项工作。    [学会愿景]

  • 谢沐风
    谢沐风  回复了帖子 财新周刊:药审中心断粮,药还怎么审? 40天前
        这么多同仁还怀念毕局长执政时期,那就再来读读这篇文章吧!    (转载 蒲公英)姥爷引咎辞职后,承诺2018年底大限的一致性评价,怎么办? ( http://dxy.me/zh30F4;)
  • 谢沐风
    谢沐风  发布了新帖 还在采用人体预BE试验指导药学研究吗?— 对替米沙坦片研发工作的点评 41天前

    还在采用人体预BE试验指导药学研究吗? — 对替米沙坦片研发工作的点评作者:谢沐风  来源:蒲公英  2019-06-10【预热阅读】替米沙坦片一致性评价首家申报(仅需30秒)针对部分美国海归在开展仿制药处方工艺开发时,采用多次/多个人体预BE试验指导确定的作法,本人曾于2017-12发表“溶出VS预BE,哪一个更能多快好省地抵达BE试验终点?”一文予以反驳。因此种做法虽说不可,但代价过大,在已有成熟的体外溶出评价法存在前提下,该法显得事倍功半、得不偿失。尤其在2018-12第一批“4+7带量采购”出台后,如何提高仿制药研发性价比和如何降低研发费用,更成为当务之急。遗憾的是:在2019-05-29迈迪信泽发布“南京双科医药研制的替米沙坦片通过BE试验已申报至CDE,成为该

  • 谢沐风
    谢沐风  发布了新帖 药物分析专家-肖柏明博士讲分析方法转移 47天前

    【药物分析】药物分析专家-肖柏明博士讲分析方法转移,附资料下载药研君 药研江湖 2019-05-274月,药研江湖参加了第九届仿制药峰会,有幸对知名分析专家肖柏明老师进行了采访。问题内容肖柏明老师主要针对以下三方面进行了分享:(1)反向工程中常规性的研究有哪些?分析人员在反向工程中的价值和参与形式。(2)分析方法转移时的注意事项。(3)实际项目案例分析。今天继续昨天的参访内容,今天刊登的是“分析方法转移时的注意事项”肖柏明老师简介肖柏明博士,南京柏贤医药总经理,先声药业前执行技术总监。美国西东大学(新泽西州)化学博士和MBA学位。加入先声之前,他有着12年的制药研发的工作经历,先后在美国的百时美施贵宝、强生从事分析和项目管理工作。肖博士是分析研发的专家,他对于各种各样法规性文件有着

  • 谢沐风
    谢沐风  回复了帖子 浅析溶出曲线与人体生物等效性之间的关系 47天前
    dts1014 摘录1:由于体内生物等 效性允许制剂间有 20% 的差异, 有时候体外溶出曲线的差异可能 并不具有临床意义 [7],存在过度区分的情况。因此,在没有充分 数据支持的情况下,不能因为某 一溶出曲线不同,而预测体内行 为存在差异。摘录2:1997 年 FDA 曾发布过体内外相关性指 导原则 [3]。对于最简单的 A 类相 关,要求在同一研究中检测不同 溶出速率制剂的体内药代参数, 通过数学模型建立体外数据与体 内数据的相关性,只有相关性经 过验证之后,该体外溶出条件才 能够很好地预测体内行为,从而 免于进行人体研究。摘录3:一方面,体外溶出 介质与体内生理环境千差万别, 未经过体内外相关性验证的体 外溶出曲线来预测体内 BE 仅具 有参考价值。推荐石头版主的这篇文章,细细读来,仍
  • 谢沐风
    谢沐风  发布了新帖 替米沙坦片一致性评价首家申报 48天前

    替米沙坦片一致性评价首家申报原创: 双科医药 迈迪信泽 2019-05-29        日前,南京双科医药研发的替米沙坦片首家完成仿制药质量和疗效一致性评价资料申报(受理号CYHB1950360)。  替米沙坦属于特异性血管紧张素Ⅱ受体(AT1型)拮抗剂,主要适用于成年人原发性高血压。同时适用于年龄55岁及以上,存在发生严重心血管事件高风险且不能接受血管紧张素转换酶(ACE) 抑制剂治疗的患者,以降低其发生心肌梗死、卒中或心血管疾病导致死亡的风险。是目前唯一具有全面心血管保护适应症的ARB(经美国FDA和欧盟EMEA批准)。替米沙坦属长效降压药物,能稳定控制24小时内的血压,对于心、脑和肾脏等器官具有良好的保护作用。 

  • 谢沐风
    谢沐风  回复了帖子 聊聊为什么稳定性试验中制剂的溶出会变慢? 49天前
    接续昨日话题。为保证货架期内溶出曲线的稳定性,以保证药物的体内生物利用度,当制剂研究穷尽所能时,只能在包装和贮藏条件等方面兴师动众、增加成本了。    接续昨日话题。    为保证货架期内溶出曲线稳定性,以保证药物的生物利用度,当制剂研究穷尽所能时,只能在包装和贮藏条件等方面大动干戈、增加成本了。    头孢拉定胶囊参比制剂就是出于以上考虑(中美上海施贵宝药业原研地产):一个十分简单的胶囊,却采用如此高昂成本的双铝箔内包装和硕大无比的外包装盒,且贮藏条件严格限定为“密封、避光、凉暗处、不超过20℃”,如此繁文缛节,效期也仅有两年,这些都是为了保证溶出曲线的稳定性而量身定做。  &nb
  • 谢沐风
    谢沐风  发布了新帖 聊聊为什么稳定性试验中制剂的溶出会变慢? 49天前

        一个非常好的专业话题——稳定性试验中溶出曲线发生变化(系指加速试验和长期试验,无影响因素试验)→ 引申至“原研药在货架期溶出曲线发生变化”情形 → 最终引出“原研药效期如何制定话题”。    本人曾接触近千个原研药溶出曲线,出现以上情形的品种并不多,如酸性介质中,从0个月的60min、98%溶出量逐渐下降到24个月78%,依然符合质量标准75%限度,因原研药企经研究表明“只要溶出量在75%以上,体内生物利用度就没有问题”,故拟定二年效期。    针对以上情形,应关注仿制药研发中加速试验1~2个月时的溶出量下降速率与原研药的一致性,如明显快于原研,则应尽快调整处方工艺、或更换外包装、或改变贮藏条件

  • 谢沐风
    谢沐风  发布了新帖 浅析溶出曲线与人体生物等效性之间的关系 49天前

    CDE老师鲜有溶出度文章发表,几乎都是无穷无尽的杂质研究。故此文在上周甫一推出便引发关注。这也许是继化药审评二部部长黄晓龙和业界大咖雷继峰、于2015年共同发表“溶出度在药品评价中的作用探讨”一文后(《中国新药杂志》第14期),时隔四年CDE审评员公开发表的首篇溶出度文章。平心而论,此文对溶出的理解比上篇要客观理性得多。也许是作者为本人粉丝缘故,阅读了本人发表的大量文章,得以重新审视溶出这门检测技术;也许是因作者知晓我去年12月初在京城有个讲座、特地牺牲周末休息时间赶来参加,会后彼此有了近3小时的交流互动后的感悟,才使该文应运而生。所以,只有面对面的静心交流,才能深刻认知本人从日本学来的溶出精髓啊!遗憾的是:作者不在仿制药审评一线。期待何时能与CDE化药二部审评员有面对面的交流,让我给你们讲

  • 谢沐风
    谢沐风  发布了新帖 纵论4+7带量采购后的仿制药研发 54天前

        得益于老同学的信任与厚爱,5月11日本人有幸参加了沪上举办的【第26届中睿医药营销论坛】。在2天30多位演讲嘉宾中仅我一人讲述研发,如此跨界、颇为忐忑不安。思来想去,想必“4+7后如何提高仿制药研发性价比”议题,更能引发与会400多位营销老总们的共鸣。由于发言时间仅为25min,故提纲挈领、画龙点睛:    (1)如何使几百万元/场的BE试验一次性成功?    (2)能豁免BE的品种,就不要再浪费公司钱财,在专业上恣意狂奔、自我陶醉了。    (3)如何少抠杂质,还能通过CDE审评?    没想到演讲下来,近20位同仁索要名片和邀加微信

  • 谢沐风
    谢沐风  发布了新帖 案例分析研发中的杂质、起始原料、晶型问题 54天前

        该文列举了三个典型案例,十分具有借鉴意义,故推荐给众人(//本人点评):1)辅料对制剂稳定性影响  处方开发中的溶出曲线匹配后,发现加速试验2个月时仿制药主成分降解杂质增长速率明显快于原研药。经过一番周折,洞察到是某辅料中含有少量二氧化硅所致,而原研所用的同种辅料不含有。    // 该实验揭示:处方开发中的加速试验应按【周】进行,而非按【月】(通常8周),如此便可迅速发现所用辅料的适用性,做出及时的调整和判断。2)针对起始物料中的杂质研究    众人均知晓化工厂提供的合成路径很多是虚假的,也只好无奈地做些自欺欺人的研究,以糊弄CDE审评。针对该现状,作者提出“应运用各种分析手段主动探

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