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【经验】也谈脂质体

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  • lcllib
    lcllib  回复了帖子 关于紫杉醇白蛋白 90天前
    注意我的用词“基本没有”,这4个字说明了好多。这个肯定是我曾经详细研究过的一个点。
  • lcllib
    lcllib  回复了帖子 也谈脂质体 103天前
    siRNA几年之前与人合作过。我是不看好这个领域。siRNA在实验室中做做knockdown还好。Cas9现在感觉也就是测测序,很有前途。我原来学生物制药的,现在又管研发。生物领域一直持续关注中。其实,把DDS和免疫治疗结合起来,到时好的方向。不过需要等时间证明。
  • lcllib
    lcllib  回复了帖子 也谈脂质体 115天前
    长春瑞滨脂质体也批临床了。以前的法规把脂质体当成5类改剂型,真的是胡闹啊。新分类2类才是对的。FDA的505b1,b2,bj更合理吧紫杉醇白蛋白的技术转给NAL的子公司,让他们去玩吧。还是脂质体更复杂,也是我更了解的。何时写写我对脂质体的领悟,应很好看真正好看的应该是简单实用,临床上又安全有效,解决实际问题的。而不是花里胡哨的东西,如往脂质体上接好多东西,涉及一些不敢在人身上用的辅料,包裹各种东西,使用复杂的无法实现的工艺、体内外检测方法 等等但这些东西好时髦
  • lcllib
    lcllib  回复了帖子 关于紫杉醇白蛋白 115天前
    我一直寻找,纳米药仿制的“渔”,纳米新药设计的“渔”。关于前者,我相信我已经知晓,有一套我的体系。毕竟一直干这个,而且从零开始,所以知道了全流程,CMC, PK-PD,临床前的、临床的,以及其中的相关前者搞清楚了,就可以玩后者。后者中我自以为做的可以的就是自己设计的plm60,因为我预测了临床的最佳适应症。目前的临床结果,复发难治的PTCL患者,约60%的ORR,足以证明我的“渔”
  • lcllib
    lcllib  回复了帖子 关于紫杉醇白蛋白 115天前
    抱歉,我是不回答这类具体问题的。关于这类具体的问题的答案,其实就是“鱼”。我只回答关于“渔”的问题,就是DDS或者其他技术的研发中,尤其开发中,出现的逻辑问题或者概念设计的问题。
  • lcllib
    lcllib  的帖子被加了1分 119天前

    回复:关于紫杉醇白蛋白

    caojinquan FDA目前对于此类non-biological complex drug products也没有很好的仿制药指南,但大原则就是要求仿制药与原研药相比,处方组成一致、原辅料用量和质量一致、成品的理化性质一致即可。至于体内那些事儿,原研药已经搞透了。仿制药只需要...
  • lcllib
    lcllib  回复了帖子 关于紫杉醇白蛋白 126天前
    我说教课书上的好多东西,实践中没多大用,也不是不谦虚,是实际工作中的体会。主要原因有两点1)我们国内的教科书使用的文献资料可能未必是最新的研究结果。2)药剂是应用科学,很多教课书的编写者实际上并没有实际上开发的经验。如果写教课书时,有来自学术界最新的研究结果,有能融入工业界的经验就好了。
  • lcllib
    lcllib  回复了帖子 关于紫杉醇白蛋白 126天前
    对于纳米粒子而言,初始的处方一致,也不能保证最终的粒子属性一致,因为受工艺过程影响。例如用AS梯度包裹多柔比星,不同的工艺条件,脂质体内包裹的AS就不同,药物装进去释放也不同。就不是很容易做到BE。尤其对于Free而言。
  • lcllib
    lcllib  回复了帖子 关于紫杉醇白蛋白 126天前
    纳米药物的仿制,最重要的还是要找出那些粒子属性和体内的PK相关,之后在通过处方工艺获得这样的属性。当然,有好的分析方法看到这个属性也是很重要的。
  • lcllib
    lcllib  回复了帖子 关于紫杉醇白蛋白 126天前
    FDA 和EMA还是都有指南的。尤其欧洲,还是很细致的。FDA和EMA的监管思路还是不一样的。FDA更强调比较粒子的属性。但是由于很多指标都是群体vs群体,不仅要看均值,还要看分布,而且统计还是很重要的。EMA更强调工艺过程对粒子属性的影响,认为光是粒子属性的比较是不足够的。要求很多动物试验的确证。而且BE也要求更严格,关注不同药物形式的PK是否BE,关注剂量的影响(纳米粒子通常不是线性动力学)。所以FDA批了两个doxil的仿制药。欧洲一个也没有批过。说句实际的话,如果谁能在欧洲批一个纳米脂质体的仿制,或者doxil,或者ambisome,或者onivyde,或者vyxeos那才是真的有本事。注射用的纳米脂质体在体内的PK才是真的复杂。对于caelyx,EMA要求做不同剂量的BE,要求to
  • lcllib
    lcllib  回复了帖子 关于紫杉醇白蛋白 126天前
    abraxane 的仿制正和美国的一个公司洽谈,准备技术授权给对方。但是美国的专利2023年左右。而且美国的市场并没有中国大,所以也不是我目前工作的重点了。美国,现在和Teva合作的两个项目以及自己开发的plm60才是我的重点。但我的主要重点还是中国。国外的好多事都是个名罢了。中国的公司,在海外没有新药的营销,仿药的营销能力也不强,上了市也卖不了多少,只能依赖国外的伙伴。所以,国际化的事,真的是要重新审视的。
  • lcllib
    lcllib  的帖子被加了1分 127天前

    回复:关于紫杉醇白蛋白

    1) Abraxane 的快崩不是我说的。是有大量文献,而且可以通过试验证明的。关于EPR,实际上是指肿瘤由于快速生长,有通透性好的血管,以及没有功能性的淋巴。这样,一定尺度,通常纳米级别的粒子(不能通过正常血管间隙的),如果能够长时间的循环,就可以借助sink效应聚集在肿瘤中,...
  • lcllib
    lcllib  回复了帖子 关于紫杉醇白蛋白 127天前
    当年上学的时候,书本上好多以为是真理,实践中一用根本不是那么一回事。做纳米的药,做了18年了,做了有20个品种,各种各样的,国内的,国外的,才发现科研、开发两回事。
  • lcllib
    lcllib  回复了帖子 关于紫杉醇白蛋白 127天前
    教科书中的好多东西,实践中并无多大用处吧。尽信书不如无书。个人的感觉,也不知道对不对。哈哈
  • lcllib
    lcllib  回复了帖子 关于紫杉醇白蛋白 127天前
    1) Abraxane 的快崩不是我说的。是有大量文献,而且可以通过试验证明的。关于EPR,实际上是指肿瘤由于快速生长,有通透性好的血管,以及没有功能性的淋巴。这样,一定尺度,通常纳米级别的粒子(不能通过正常血管间隙的),如果能够长时间的循环,就可以借助sink效应聚集在肿瘤中,并且不会通过淋巴循环被肿瘤排泄。但实际上,肿瘤很复杂,血管的分布是不均匀的,有高间质压等等,加之还涉及药物释放等问题,所以即使针对实体瘤,EPR效应也不能保证纳米药物在临床上是有效的。例如,doxil最有效的反而是血液肿瘤,而不是实体瘤。对于Abraxane,实际上是借助gp60/SPARC途径转运的。这两者都可以结合HSA,一个负责从血管转运到肿瘤,一个负责把HSA“固定”在肿瘤中。当粒子崩解后,绝大部分药物是与H
  • lcllib
    lcllib  回复了帖子 关于紫杉醇白蛋白 128天前
    而对于abraxane,由于它在血中快速崩解,血浆中只有蛋白结合和游离两种形式。但是为了证明这个,必须得证明Free/total是个恒定的值,不随时间变化;而且得证明临床上没有输液反应;还得证明Free/Total的占比明显高于Taxol。以上三件事都得到证明,并且仿制药的Total以及Free的PK参数(Cmax,AUC0-infinite,AUC0-t)都和RLD是等效的,才可以说得到了和RLD一致的仿制药。当然CMC必须是可重现的,必须在商业化的生产线上进行。这样才能保证BE的批次是有代表性的。还有就是至少要有3批仿制药vs至少3批RLD的体外质量比对试验。而且对于随时间变化的质量属性,要保证变化规律和RLD一致。纳米药物的质量属性有些是随时间显著改变的,有些则不是。所以比较时,不能拿
  • lcllib
    lcllib  回复了帖子 关于紫杉醇白蛋白 128天前
    abraxane是将紫杉醇溶解在氯仿中,和HSA的水溶液形成初乳,之后在均质得到纳米乳。将溶剂挥发后,得到纳米粒。在成乳时,HSA吸附在油水界面,这样干燥后就形成core-shell结构。里面是无定型的紫杉醇,外面是HSA。这个过程基本没有化学键形成。因此给药后,由于血中有大量的HSA及脂类物质,加上稀释效应。粒子就很快解体了。所以abraxane在体内并不是一个纳米药。由于体内没有粒子,所以1)补体系统看不到,没有过敏反应;2)Free的占比比较高,6-7%(所谓的普通制剂Taxol,其实并不普通,那是cremophor EL35形成的胶束,所以它的Free在2-3%);3)Free/Total恒定。如果粒子不是瞬间的崩解,那就会有不同级别的碎片,PK就复杂了,Free/Total也不会恒
  • lcllib
    lcllib  的帖子被加了1分 129天前

    关于紫杉醇白蛋白

    Abraxane是复杂的,不仅CMC,更重要的是它的PK。1)静脉给药后,纳米粒迅速崩解。无补体糸统可识别的粒子,因此无CARPA。故不需预处理,可快速给药。因此在开发仿制药时,必须证明它是快速崩解的,而且在临床上必须观察引起的过敏反应。2)血浆中Free占TotaI比例在6-7...
  • lcllib
    lcllib  回复了帖子 关于紫杉醇白蛋白 129天前
    有空再写写这个产品的研发历程。1)2013年上报临床时,正赶上积压。所以报了3个类别,1.6、3.4和6类。本来是期望关联审评的。因为1.6的审评速度会比较快。于是后面的企业都跟着报1.6。可惜没有成功。2)1.6报临床,审评时和CDE开了一个沟通会。给CDE展示了按照FDA指南做的比对数据,并争取了在1.6批件中写明与RLD进行PK比对试验。3)使用1.6的批件进行了BE研究,之后又按照新4类进行了报产。4)报产后,找了卫计委和工信部,拿到了“市场短缺、临床急需”的推荐,获得了优先审评的资格。由于严格按照美国FDA指南进行研发,质量和疗效与RLD一致,在国内首家获得了批准。这个产品的批准,一个是严格按照国际的标准进行研发,一个是充分利用了国家的新药审评政策变化。
  • lcllib
    lcllib  回复了帖子 关于紫杉醇白蛋白 129天前
    十年前,发了个“也谈脂质体”的帖子。今天再发一个。

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