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【讨论】制剂研发流程

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【共享】仿制药一致性评价培训PPT及些许体会

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  • lbk0060113
    lbk0060113  回复了帖子 FDA专利挑战(Paragraph IV) 仿制药案例学习 18天前
    大宋 适应症专利则采取小8条剔除标签的方式 请教下,美国仿制药原则是要求标签相同,这个采取小8条剔除标签如何能够批准?
  • lbk0060113
    lbk0060113  回复了帖子 拉唑类药品仿制和一致性评价BE试验背后巨大的风险 21天前
    按照这个思路做,仿制药BE更好做了,其他非拉唑类的药,连续多次给药,仅检测最后一次给药的血药曲线,其实是检测了稳态血药曲线,可能很大程度抵消制剂之间差异,BE通过概率更高,RLD公司能同意吗
  • lbk0060113
    lbk0060113  回复了帖子 BE临床试验数据解析(具体附图参见附件) 53天前
    附件有附图,解释的更清晰 ;大👍
  • lbk0060113
    lbk0060113  回复了帖子 湿法造粒工艺粘合剂选择总结 88天前
    首先,赞一下,愿意思考总结,也感谢分享。 虽总结的挺好,可是实际操作并不能得出类似“乳糖、蔗糖、淀粉、微晶纤维素、水溶性原料、含结晶水原料等总和占 50%以上。”为亲水的推断,因为疏水亲水的根本在于物料表面吸附性质决定,尤其是微粉化原料,粒径小,即使占比10%,物料也可能会是疏水的。 粘合剂用量方面,亲水物料也要看辅料种类的,比如蔗糖处方占比90%,需要的水量其实很低就可以了。
  • lbk0060113
    lbk0060113  回复了帖子 怎么溶解双氯芬酸 88天前
    用6.8缓冲液
  • lbk0060113
    lbk0060113  回复了帖子 请教关于硬胶囊辅料、填充的问题 131天前
    估计你是新药吧,楼上各位已经说了相容性是关键,其次装量50mg很低了,国内生产的胶囊填充机建议先试机下,能准确充填了再决定(买或装量调整);直接混粉充填适合于新药,易于等比放大,原料水溶性好的就简单加入MCC(102或200都可以)、MS,水溶性低的填充剂可以用乳糖或甘露醇,加少量MCC、崩解剂、MS。
  • lbk0060113
    lbk0060113  回复了帖子 制剂工艺的确定! 137天前
    也许能做出来,人家能买到?
  • lbk0060113
    lbk0060113  回复了帖子 疏水性片状原料药溶出偏慢问题解决方案 137天前
    你需要知道准确的预BE结果,才能有的放矢,对自己做处方、工艺调整的思路进行反思,经过自己的思考并验证结果,获得的成就感和成长是属于自己的,这是研发人员最宝贵的机会假如领导坚决不告知结果,这样的领导也没劲,带着下属一起进步成长才是做管理最重要的
  • lbk0060113
    lbk0060113  回复了帖子 阿普斯特万能粉碎,粉碎参数和粒径结果没有规律。 137天前
    在我看来,粉碎参数和粒径结果相关性很好,数据不是单独看1批是否相关,而是需要统计均值来判断;偶然一个偏差大的,和你每次操作控制差异有关,无需计较;3.5kg的粉碎也证明了粉碎工艺可重现性,足够了
  • lbk0060113
    lbk0060113  回复了帖子 制剂工艺的确定! 137天前
    你把溶出数据做出来再说,看看文献药物湿热稳定性,想想工艺如何影响溶出、稳定性、对体内pk风险多大,就知道如何判断了
  • lbk0060113
    lbk0060113  的帖子被加了1分 139天前

    回复:疏水性片状原料药溶出偏慢问题解决方案

    预BE偏快是什么概念? Cmax高? Tmax需要告知下,只有结合Tmax、Cmax、AUC数据才能分析处方存在的差异可能导致预BE结果。关于疏水性API,解决疏水性可以通过和乳糖共同粉碎;制粒后、压片后都可以比较颗粒、片芯的疏水性,通过在一堆颗粒表面或片芯表面滴加水滴,观察水滴...
  • lbk0060113
    lbk0060113  回复了帖子 疏水性片状原料药溶出偏慢问题解决方案 140天前
    预BE偏快是什么概念? Cmax高? Tmax需要告知下,只有结合Tmax、Cmax、AUC数据才能分析处方存在的差异可能导致预BE结果。关于疏水性API,解决疏水性可以通过和乳糖共同粉碎;制粒后、压片后都可以比较颗粒、片芯的疏水性,通过在一堆颗粒表面或片芯表面滴加水滴,观察水滴的润湿情况,能做到和参比相似再去看溶出曲线。溶出现象:体外漂浮不能代表体内漂浮,需找到方法解决原料药漂浮;自制堆积明显,参比制剂无明显堆积,本身自制颗粒性质就差异太大,或者是辅料型号选择与参比差异大,需要通过反向解析找到问题所在。原料药粒径增加与否,关键看药物本身溶解度,但还是尽可能与参比接近,还需反向解析。
  • lbk0060113
    lbk0060113  回复了帖子 制剂工艺的确定! 140天前
    RLD不要选reddy,选sandoz,就没有这个困惑了
  • lbk0060113
    lbk0060113  回复了帖子 我想问一下工艺完全做通了,什么感觉? 142天前
    很爽吧,做制剂就希望能达到生产放大均在预期之中;在小试阶段就充分评估风险因素和CQA,在车间进行了论证和控制,达到预期就很不错了灭菌工艺放大的风险因素可控,实验室充分研究灭菌时间(灭菌温度、升温和降温速度)、包材选择,基本能保障获得合格的样品。生产时,保证GMP合规的前提下,多关注设备验证、灭菌温度均一性、不溶性微粒、可见异物、工艺规程符合性等小试不太关注的指标。
  • lbk0060113
    lbk0060113  回复了帖子 年末讨论--如何掌握制剂研发精髓 142天前
    还有人翻起老帖子看,很开心时至今日,和下属一起努力,过了多个约10个预BE、7个正式BE,遇到研发生产种种问题之后,再回顾制剂精髓,也许更为简单:风险评估;包含了参比制剂解析、药物理化性质、药物体内pk参数、处方组成、工艺、临床方案设计与执行等,背后需要将基础的物理化学、生物学、机械等学科串联,综合评估,将风险控制在成本、效率、成功率的平衡点上。仿制药制剂研发需要付出学费,终究能被掌握,共勉!改良创新,满足临床需求,更见功力,继续努力!
  • lbk0060113
    lbk0060113  的帖子被加了1分 199天前

    回复:快速溶出是否只需要考虑15min大于85%?

    如果崩解时限上差异大于5min,或者崩解后颗粒大小差异明显的,不建议进行预BE,采用湿法制粒比直压工艺不会麻烦多少;如果参比5min90%以上的直压工艺就可以优先考虑了。还建议进一步去查询文献餐后对吸收的影响如何,是否会导致AUC显著降低,如果会,也不建议上预BE,因为可能食物中...
  • lbk0060113
    lbk0060113  回复了帖子 快速溶出是否只需要考虑15min大于85%? 199天前
    如果崩解时限上差异大于5min,或者崩解后颗粒大小差异明显的,不建议进行预BE,采用湿法制粒比直压工艺不会麻烦多少;如果参比5min90%以上的直压工艺就可以优先考虑了。还建议进一步去查询文献餐后对吸收的影响如何,是否会导致AUC显著降低,如果会,也不建议上预BE,因为可能食物中的蛋白或肠道消化酶影响药物稳定性或渗透,还是尽量采用原研工艺。我们平常可以用SD除以均值进行CV的简单估算,看日本的数据,个人觉得CV很大,需要慎重。
  • lbk0060113
    lbk0060113  的帖子被加了1分 205天前

    回复:【对山东则正医药研发的点评……】逆向工程技术支持BE成功的典型案例

    对于数字,我比较敏感,看到那么高的f2就很好奇。反复推演f2怎么计算得到91和86的,按照f2计算规则,大于85%以上的点只取1个,就是只能取4个点,从曲线图上看5min的溶出和参比至少有5%的差距(我以30%、35%估算),后面3个点即使完全相同,最大的f2值也只是78.5;&...
  • lbk0060113
    lbk0060113  回复了帖子 逆向工程技术支持BE成功的典型案例 206天前
    预Be只有自己实战过后,才能清晰的知道其中成败曲折。专家随机挑选的20例不等效,但是实际案例等效,只能说明样本量是决定性的;预BE 90%置信区间结果 78-122%或者88-128%,虽然不等效,但是可以通过扩大样本量预测正式BE成功率。在良好的临床操作基础上,通过预BE失败的结果,可以提示处方工艺优化改进的方向,把自己在研发前期所忽略的问题都一点点发掘出来;从仅仅关注曲线相似因子,会慢慢扩大关注到原料粒径解析、崩解行为、颗粒大小、片剂硬度或厚度等等;但也并非一概而论,制剂工艺不同的仿制药(湿法制粒-干法制粒),即使崩解行为明显不同,但根据药动学参数做风险评估,也可以做到BE。
  • lbk0060113
    lbk0060113  回复了帖子 逆向工程技术支持BE成功的典型案例 206天前
    对于数字,我比较敏感,看到那么高的f2就很好奇。反复推演f2怎么计算得到91和86的,按照f2计算规则,大于85%以上的点只取1个,就是只能取4个点,从曲线图上看5min的溶出和参比至少有5%的差距(我以30%、35%估算),后面3个点即使完全相同,最大的f2值也只是78.5; 最极端下,选择了7个点,5min (参比30%、自制35%),后面所有点相同,f2也只有83.5.请大家都复核下,是俺计算有误?

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