看楼主的情况，应该是之前的批件直接转登记平台，状态转为A的情况了。本来CDE就要求需要按照80号文补充登记资料，并且承诺和注册批准资料一致了。不过现在实际生产的工艺和之前注册批准的不一样了，建议还是重新登记了。但是不管那种情况，现在关联审评，肯定都是要按照80号文提交原料药资料的。

FDA的原话应该是3批注册批里面至少要用到2批原料药，而不是必须2批以上的原料药生产1批制剂。ANDAs: Stability Testing of Drug Substances and Products, Questions and Answers

本来也没有规定生产一批制剂就必须使用同一批的原料药啊。只要原料药是合格的就可以多批一起投到一起生产一批制剂，做好混合均一性就可以。制剂本来就由混合过程，原料药和辅料都能混匀，不同批的原料混一起还能混不均匀吗？

从楼主的描述来看，这个化合物应该属于半合成原料药，需要根据ICH Q11中的建议进行起始物料选择的合理化论证。所以请参考ICH Q11上面所列的原则进行论证，尽量说服官方。如果不能符合要求，那么就要进行起始物料前移了，但是如果前移就涉及到前移步骤的生产是否能符合GMP的问题，以及供应商能否提供生产工艺信息的问题，比较麻烦。

我个人是认为CP走Worksharing procedure没有什么意义。因为CP,MRP,DCP还有这个worksharing procedure都是在欧盟国家再加挪威、冰岛和列支敦士登内使用的申报程序，而CP程序批准之后就已经可以在上述所有国家上市了。所以我认为直接走CP或者走CP同时参加worksharing procrdure，结果都是一样的。申请者自行选择吧，出了申请号的区别，对程序并没有任何影响。

走cp，就是向ema 申请。走dcp,mrp就向rms申请。

走CP程序，可以申请EU/ASMF/XXXXX，或者EMEA/ASMF/XXXXX，两者EMA都接受。但是只有CP程序可以申请EMEA/ASMF/XXX，其它DCP,MRP不可以申请EMEA/ASMF/XXX，但是可以申请EU/ASMF/XXX。我认为如果是走CP程序，走不走worksharing程序都差不多，因为CP程序批准就可以在欧盟全部国家Iceland，Liechtenstein以及Norway上市，后续并不存在需要和其它欧盟国家share什么信息的情况。如果走DCP，MRP，走worksharing倒是有好处。所以你可以随意申请一个号，反正都是EMA给这个号。

国家药品中国手册 

http://dxys.com/uB9mbp

一般情况下，我认为如果是已经发批件的原料药，自然可以认为它是通过了官方的审评，符合官方，药典，指导原则的要求。制剂厂商这种情况下只需要考虑原料药质量标准和相关理化性质是否符合制剂要求就可以。至于现在官方提出了对原料药杂质的新要求，那么按照道理就应该由原料药厂家去完成。而楼主也说其实原料药厂家也是做了这方面的研究的，那么cde可能在审原料药过程中已经提过相同问题，现在又重复的提问，是不合理的。至于关联审评，如果官方没有要求你提供授权信，还是建议直接拿原料药厂家资料答复，以免关联审评引发其他问题。

版主，最近我也是对IIG数据库的使用产生了疑惑，根据FDA中IIG数据库maximum potency的介绍，The IID lists the highest amount of the excipient per unit dose in each dosage form in which it is used. The amounts shown for maximum potency do not reflect the maximum daily intake (MDI) of the excipient unless the maximum daily dose of the product that is the basis for the listing is only a

就是不一样，按照要求整理资料就好了

上面法规的意思是如果3.2和4.5里面讨论的杂质和详细工艺描述相关，并且厂家已经充分对这些杂质进行了说明，并且这些杂质最终没有定入api的质量标准，那么，你就可以分开写3.2ap,3.2rp，4.5ap，4.5rp，把api质量标准涉及到的杂质写在ap,不涉及的写在rp

楼主说的稳定性条件30±2℃/75±5%RH是IVB气候带的长期稳定性要求吧，ICH Q1F上面确实说的很清楚了，如果过用了更剧烈的条件做长期稳定性试验，可以替代比它条件低的稳定性条件。我之前报其他国家的原料药就这样用过，官方也是接受的。这个是个很好理解和接受的事情，CDE没有理由还要求补低条件的稳定性啊。建议还是和CDE老师好好沟通下。Whether long-term stability studies are performed at 25 °C ± 2 °C/60% RH ± 5% RH or 30 °C ± 2 °C/65% RH± 5% RH or 30 °C ± 2 °C/75% RH ± 5% RH is determined by the climatic conditio

我想这个你网上搜索的话，能找到很多详细的介绍的。。。。。。

只有走CP程序，才需要而且必须申请EMEA/EU ASMF number, 走其他ASMF程序DCP和MRP都没有强制一定要申请EU/ASMF number,但是还是建议申请。如果没有记错的话，申请了EU/ASMF number就默认接受EU ASMF assessment worksharing程序,这个对以后申请审批有好处。

不知道楼主要的1类新药现在是处于第几期研究，如果是属于IND I期临床申报，按照ICH M7指导原则，仅仅是有警示结构，而没有明确的致癌致突变数据，是不需要做进一步研究的，只需要当作普通杂质进行控制。An alternative approach to the strict use of an adjusted acceptable intake for any mutagenic impurity could be applied for Phase 1 clinical trials for dosing up to 14 days. For this approach, only impurities that are known mutagenic carcino

中国药品生产质量管理规范2010版有如下描述。同时同意楼上各位的看法，3批肯定是不够的，必须要积累到一定的批次，证明工艺真的很稳定，才可以减少中控。如果所有中间体都不检测，估计注册申报都过不了。

如果是3批稳定性现象不一致，是不是需要调查下不同批次使用的溶/试剂是不是相同，会不会是不同的溶/试剂带入了氧化物质导致的？而且加速和中间条件增长较快，如果不超标，而且长期稳定性比较稳定的话，应该问题也不大吧？