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【讨论】杂质研究“第一弹”—— 杂质研究与品质评价专栏

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【经验】如何把液相做到“打游戏”

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  • 谢沐风
  • 谢沐风
    谢沐风  发布了新帖 大量金属杂质被订入某片剂《质量标准》。请看…… 3天前

        数天前一位同仁发来该图片,并留言,“谢老师,你看看、你看看;一个口服片剂质量标准,竟然将这么多金属杂质订入质量标准。CDE审评员疯了吗?”    本人回复,“请问是(1)企业研究了结果均是未检出,而CDE审评员偏执、要求订入呢? 还是(2)企业研究了结果有检出,CDE审评员无法视而不见,只好照章办事要求订入呢?”    同仁:是(X)。    本人:那就别怪CDE审评员了,是贵公司研发总监的情商太低啦,应该回家“剖腹”。因为订入后,公司就不得不购买一台120-150万元的ICP-MS和每批样品劳民伤财、毫无意义的检测。    同仁:谢老师,您怎么能让人家“剖腹”呢?    本人:不剖腹也行,那就请研发总监每天回家吃2颗松花蛋(亦称皮蛋),连续吃1个月就心安理得了,因为经研究表明、松花

  • 谢沐风
    谢沐风  发布了新帖 基因毒性杂质研究的登峰造极 9天前

        这是一家检验检测CRO公司人员近期做《基因毒杂质评估与检测方法开发策略及实例分析》讲座时的一张PPT。本人阅罢,惊叹不已。1)“CDE评审会要求这么多种类的基因毒性杂质”,果真如此吗?还是该公司承接委托的噱头?2)这么多骇人听闻的杂质,估计不是在做药、是在搞【生化武器】吧!   制药人抠杂质已抠到此等程度,是专业的悲哀、还是自我的陶醉?3)看看这些价格不菲的高档分析设备吧:除了日常的LC和GC,还需LC-MS和GC-MS,甚至LC-MS-MS。同时,还有检测叠氮化物的离子色谱仪(IC)和检测金属杂质的电感耦合等离子体发射光谱仪(ICP-OES 和 ICP-MS)等。4)上周四国家药监局终于启动了“注射剂仿制药一致性评价”。在下希望“此项工作不要最终演变成【杂质研究航空母舰】”。   

  • 谢沐风
    谢沐风  发布了新帖 请看… 12天前

    https://mp.weixin.qq.com/s?src=11&timestamp=1589767741&ver=2345&signature=3lSYqAwKZLJx16-clPc2SgzF2htnfYOxihiKrBclRLgTR0JUZOlxiFX6IN0Zft-UXDNBUKPo7yEXyYr6zFt*i1s2RgKgx6SeOytdfYt0U458iPltcYr4WvONZ6ua5hPC&new=1    感谢研如玉团队的辛苦工作,从FDA网站淘出这么有价值的讲稿并翻译。文中阐述了FDA对仿制药上市后的监管举措和部分案例。本人注意到这样两张PPT:【图1】第一步:FDA收到“盐酸安非他酮缓释片安全无效”的临床反馈。(想必未来NMPA也会收到“部分带量采购仿制药安全无效”的临床反

  • 谢沐风
    谢沐风  发布了新帖 瑞典:莲花清瘟胶囊仅含薄荷醇,绝不容忍在欧洲传播 15天前

    瑞典官方:莲花清瘟仅含有薄荷醇,绝不容忍在欧洲传播,禁止入境时代新讯 2020-05-08https://mp.weixin.qq.com/s?src=11&timestamp=1589523125&ver=2339&signature=gib93LnEaAeykbsJ3qVLMpDg-FqdQPKOQ87JXWLAvPs6VHvdg0U0wLVLMu*ho8ihA83ofSdExdohu7JAcIdRHIeISuOK*qXt61z0hIMvm5*uJoE6tq3-ok0J7L-H6UpI&new=1瑞典媒体在5月6日声称称,瑞典对中草药“连花清瘟”对新冠病毒是否有效的测试结果,仅发现其中含有薄荷醇。接下来,瑞典药品管理局马上警告该药在欧洲广泛传播。瑞典药品管理局的调查人员托马斯尼尔森(To

  • 谢沐风
    谢沐风  发布了新帖 与一位资深研发同仁的交流 18天前

        这是上周与一位资深研发同仁的交流截屏。彼此于11.4年前开始书信往来、研讨专业问题,6.2年前得以见面畅谈,每次接触都能感受到她对药物研发的热爱与痴迷。看到上周四她在朋友圈发出做保健品的英雄帖(图1),本人忍不住关切问候,深恐行业失去一位有灵气的女同志。    果如所料,是抠杂质抠得精疲力竭、想放弃研发了。再通过私信交流(图2),才知晓不仅LC-MS / GC-MS都用上,连ICP-MS也未能幸免。本人顺带复习了一下初三化学知识:● 铍(pí、Be、No.4)● 锶(sī、Sr、No.38)● 钪(kàng、Sr、No.21)● 锗(zhě、Ge、No.32)。    她的“无罪辩护”深刻道出目前杂质研究的无奈——为了证明既有文献中那些子虚乌有的杂质不存在于研制的仿制品中,必须采用杂

  • 谢沐风
    谢沐风  发布了新帖 请看…… 19天前

        这是丁香园旗下的Insight数据库整理发布的《第25批仿制药一致性评价获批品种清单》。本人注意到:53个产品全部被发补过,即不论是花费几百万元~甚至上千万元通过BE试验,还是自认为杂质研究已做得尽善尽美、天衣无缝,最终都会被CDE审评老师找出申报材料中的漏洞与瑕疵。既然发补已是【规定动作】,那“如何把握研发尺度”就将再次考验各公司研发总监的智商与情商了。    另:文中还罗列出《已达3家过评品种清单》,估计国家医保局第三批带量采购就从其中遴选了。=============================================

  • 谢沐风
    谢沐风  发布了新帖 请看…… 23天前

    【图1】    “对FDA撤市雷尼替丁产品的解读”随笔很早就写好了【 http://www.dxy.cn/bbs/topic/43216844  】。有些没把握,恰好与一位大型药企研究院的分析总监探讨专业问题,便发给她请予斧正。这是对方的回复。    没想到,这位同仁做梦都梦到本人观点,可见业界对杂质研究真的已达“魂牵梦绕、欲罢不能”之境地。这是孰之过?【图2】    药智网的李天泉-李总前天在朋友圈发帖,本人看到后忍不住互动。又一个没想到:李总给了个大大的赞,令我兴奋了好久,因为“星星之火、可以燎原 —— 又照亮点燃了一颗大树”,倍感欣喜。    生活就是这样被一点一滴改变的。

  • 谢沐风
    谢沐风  发布了新帖 这才是真正的实事求是! 32天前

    这是昨天,一位药学CRO公司老板去寺庙祈祷BE试验顺利通过的朋友圈截图。该公司位于济南,照片中的寺庙是淄博市博山区的【正觉寺】,距今已有1700年历史,香火连绵、久负盛名,烧香拜佛十分灵验。该老总驱车近百公里前往,确是诚心实意、发自肺腑。“你们负责做实验,我负责去跟老天爷聊天”,本人认为:这样大开大合、挥洒自如的领导是值得追随的,这样实事求是、接地气的乙方是值得信赖的。最后,遥祝该公司多个品种的预BE和正式BE均能一次性通过!【点评】2015-07-22事件后,我国生物等效性(BE)试验费用暴涨至全世界最贵,令企业不堪重负;再加上该实验“一锤子买卖”特性,所以,烧香拜佛是无可奈何、迫不得已的“一招儿”。衷心为这位老板点赞!    换做本人当老板、也会去的。

  • 谢沐风
    谢沐风  发布了新帖 FDA 要求雷尼替丁产品撤市 33天前

    FDA 要求所有雷尼替丁产品撤市,亚硝胺杂质可在正常贮存条件下增加原创 识林-椒 识林 2020-04-02https://mp.weixin.qq.com/s?src=11&timestamp=1587953155&ver=2303&signature=h6uNE9TBv667EGn6MYLDeEs1ZIc2Al*AgY2PLVR1ANzOkwaQCqTqcEh8FEdx9baJaPBI7T-G8xhOy8Gkni7Y30EJEzlll1ZFwpFetJK-3Yq2slv1VLOPQHVY519sQBAh&new=1内容提要:- 在正常贮存条件下,雷尼替丁中 NDMA 含量也会增加- 较高温度(包括产品在分销和由消费者处置的过程中产品可能暴露的温度)下贮存的样品 NDMA 显著增加- 雷尼

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    谢沐风  发布了新帖 美国部分仿制药也呈现安全无效,医疗机构欲自建方法甄别质量 37天前

    医院和药房检测药品质量是可持续的方法吗?原创 识林-椒 识林 2020-04-15前段时间我们曾介绍过美国医疗机构对于公开质量评级持普遍支持态度,远比药业积极得多。但医院对于当前市场上药品的质量状态非常担心,虽然 FDA 一再保证仿制药的质量与品牌药一样。【公开质量评级,医院比药业更支持 2020/02/29】。医疗机构对处方的仿制药无效、仿制药被召回或售罄表示沮丧和失望。在华盛顿举行的杜克大学 Margolis 卫生政策中心研讨会上,FDA 与医疗机构虽然达成了一致,认为药品和制药设施的公开质量评级将具有巨大价值,使患者和消费者受益,但是医疗机构希望的评级实施时间远比 FDA 准备实施时间要早得多。美国顶级医院系统之一,总部位于俄亥俄州克利夫兰的克利夫兰诊所(Cleveland Clini

  • 谢沐风
    谢沐风  发布了新帖 论审评员的修养 38天前

        上周末,一位同仁推荐来此文。看到标题便想起刘少奇同志那篇著名的“论共产党员的修养”。于是迫不及待翻阅,越看越觉得题不达意,看到最后才知晓原文是:CDE化药审评二部张星一老师发表在《中国新药杂志2017年第21期》、题目为“浅谈药品审评报告的撰写要求”一文。张老师所指对象是企业,研发客转载时改为了CDE审评员,不知是有意还是无意啊?    文中强调了研发要遵循专业逻辑,特别指出“语言通顺文笔好”的重要性,同时坦诚“审评员也需不断提升专业能力”的客观事实。由衷为张星一点赞,能有如此深刻体会,且敢于公开发表,说明胸有丘壑、腹有乾坤,希望这样的审评员越来越多。    由此本人想到“文以载道、文如其人”:从业20多年,阅过无数《申报材料》,充分体会到“字里行间、图文并茂、前后呼应中,研发团队的

  • 谢沐风
    谢沐风  发布了新帖 点评《英国药典美沙拉秦原料药质量标准》收载19个杂质 40天前

        这是《英国药典2019年版》美沙拉秦原料药质量标准。前几天一位同仁发来,并满腹牢骚写道:谢老师、你看看你看看,共收载了A-S杂质,且拟定的系统适用性试验中都使用,我们只好全买来。    本人:主成分结构式如此简单,竟然拟定了19个杂质,并煞有介事地制定了严格的分离度验证和限度要求,“烟雾弹本色”昭然若揭啊!    同仁:本想按您建议的“本公司原料药合成路径不同于BP原料药,故不涉及收载的19个杂质,所以未做研究”思路,但思来想去,决定还是臣服于CDE指导思想和业界主流,花费20多万元买来所有对照品,随后开展了全套方法学验证。最后经检测,果然全是未检出。    本人:以上过程走完,过瘾吗?    同仁:谢老师,一边在自我陶醉、一边在心在滴血啊,因为知晓毫无意义。    本人:为何不大胆

  • 谢沐风
    谢沐风  发布了新帖 点评《中国药典》曲安奈德益康唑乳膏含量测定法 41天前

    【图1】 2020-04-08 23:38,中检院网站发布《国家药品抽检探索性研究情况(第六期)》。    此项工作2008年启动,每年开展,2009年在本人指导下、引入多条特征溶出曲线探索性研究,结果发现大量已上市国产仿制药与原研药的显著性差异,为2012年仿制药一致性评价的推出做了铺垫。    研究成果始终保密,直至2017年在各方呼吁下才在中检院网站开办“国家药品抽检专栏”,公开了部分内容(https://www.nifdc.org.cn/nifdc/fwzn/ypchytsxyj/index.html)。【图2】 除老生常谈的溶出差异 和 走火入魔的杂质研究外,本人注意到:32)曲安奈德益康唑乳膏 按《中国药典》检验,发现“多家企业的含量测定结果虽然合格但结果偏低、接近下限90.0%

  • 谢沐风
    谢沐风  发布了新帖 感谢两位同仁厚爱与信任,本人迄今未创办任何微信公众号 46天前

        近日有数位同仁来电来函询问:“谢老师,这两个微信公众号(研如沐风、如沐风科研维修站)是您创办的吗”?    本人回复,“我迄今未创办任何公众号。猜想创办者是本人粉丝吧”。    “借用您的名字、肯定是您的铁粉啦”,    “感谢两位同仁的厚爱与信任,想必还是本人朴实无华的研发思维与活学活用的治学理念引发了共鸣”。    “国家层面何时能采纳您的意见呢?”    “这个问题只有问老天爷啊!”

  • 谢沐风
    谢沐风  发布了新帖 一位合成总监在朋友圈吐槽CDE杂质发补 46天前

        这是一位合成总监2020-04-13在朋友圈的吐槽截屏。    本人了解这位同仁的专业背景 —— 药化博士毕业工作10年,始终在研发一线,故才能写出“资料里长达两页纸的电子云密度分布解释到化学反应机理”的申报材料。然而CDE审评员不认可,依旧秉承唯恐漏检心态,要求企业“不能用理论推导,需采用对照品证明这些杂质不存在”。    在随后的私信交流中,他无奈写道:谢老师,企业是弱势群体,最多就是在朋友圈里发个牢骚,最后还得去抠;劳民伤财也罢、毫无意义也罢,我们首要任务是取悦审评员获得批文。    本人回复:专业没有对错,也无需申诉,遵照去做便是。因为这就是生活!    (您怎么看?)

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    谢沐风  的帖子被加了1分 47天前

    口服固体仿制药开发-BE案例解析

    制剂大咖,同时擅长归纳总结的雷伯开再次撰文。此番给出极为珍贵的数个仿制制剂研发实战案例,让人大开眼界。更令人惊叹的是:雷总在【序言】中引用毛主席的教导,在【后记】中引用心理学家卡罗尔·德韦克的凝练之语,在【文中】还写道“甚至要在脑海中形成动画,把自己想象成药片,模拟药片在胃肠道内...
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    谢沐风  发布了新帖 口服固体仿制药开发-BE案例解析 52天前

    制剂大咖,同时擅长归纳总结的雷伯开再次撰文。此番给出极为珍贵的数个仿制制剂研发实战案例,让人大开眼界。更令人惊叹的是:雷总在【序言】中引用毛主席的教导,在【后记】中引用心理学家卡罗尔·德韦克的凝练之语,在【文中】还写道“甚至要在脑海中形成动画,把自己想象成药片,模拟药片在胃肠道内分散、溶解、吸收、转移的过程,或可发现思维的盲点”。能把专业与理论做到如此情景交融、身临其境的同仁,在业界可谓首屈一指,雷总对制剂研发绝对是真爱,且想必已活学活用、深中肯綮。在下不才,依然乘兴做出点评(原文//点评),以飨众人: 1)由于人体BE成本高,有甲方要求采用动物试验做体内预评价,但推导至人体成败各半。// 由于比格犬体内环境与人体相差悬殊,本人认为动物试验已毫无意义,故建议今后勿再尝试,因为得不偿失。 2)

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    谢沐风  发布了新帖 转载《溶出曲线研究》课件 59天前

    这是江苏省药物研究所、江苏省药品质量一致性评价研究中心主任、陆步实老师2020-03-25网络授课课件的首张PPT(全文详见附件……)。开宗明义提出一个设问“溶出曲线研究费用有愿意投入35万,甚至100万的吗?”。可见,现状是很多公司不愿意。为何明明知晓“BE费用至少350万,甚至高达1000万”,还愿花费几十万+几个月/场 去多次尝试预BE,也不愿静下心来、通过多条特征溶出曲线仔细打磨仿制制剂,进而提升BE试验成功率呢?本人经侧面了解:很多公司没有设立BE试验一次性成功的奖励机制 和 多次失败的惩罚措施,导致研发人员索性去赌,反正BE有一定的偶然性和随机性。为此,建议各企业负责人,“若一次性成功,请给予属下研发团队350万×10%=35万元奖励”吧!课程链接: https://mp.wei

  • 谢沐风
    谢沐风  发布了新帖 宜将剩勇追全球,不可让位于天竺——对当下中国医药企业困境之呼吁 62天前

        昨日此文刷爆朋友圈。作者针对当下疫情我国领导人对原料药出口的支持、印度对原料药出口的禁止,世界各国对原料药的急切需求和未来布局,均给出了极为客观中肯的建议;同时呼吁国家相关部门尽快采取实际行动,大力扶植近几年衰退的化学原料药工业,并应建立起“原料药为战略物质”的忧患意识。    由于话题敏感,作者未敢实名,采用了金庸小说中的人物姓名。文中有这样一条建议令本人怦然心动:    【06】在药监局这边,希望不要把精力放在没有显著统计学意义的杂质研究上面。一个原料药里面有个0.1%的杂质,对药物并无药理学影响,以临床统计来看,有几个是因为杂质出问题的?希望药监更多投入在工艺改进和创新上面,不要让企业大量的人力物力浪费在杂质研究上,让我中华败于彼之印度,误国误民。    通过友人联系上作者,是

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