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【讨论】杂质研究“第一弹”—— 杂质研究与品质评价专栏

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【经验】如何把液相做到“打游戏”

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  • 谢沐风
    谢沐风  的帖子被加了1分 3天前

    与一位丁香园网友的交流

    这是数天前一位同仁通过丁香园悄悄话与本人交流的截图。之所以推送,是因欣喜地看到“已有个别CDE老师开始抠溶出啦”。因唯有如此,才能使仿制药质量无限趋近原研药。想必个别同仁一定很恨我,因CDE网站上的《日本橙皮书-参比制剂多条特征溶出曲线数据库》就是本人翻译后于2010年7月交给C...
  • 谢沐风
    谢沐风  回复了帖子 与一位丁香园网友的交流 4天前
    @lgmzc818  @cusirbau之所以2012年后没有再翻译,盖因后来的CDE领导和审评员都不重视溶出、都过分强调杂质,本人也就没有了激情与动力。(这些年《日本橙皮书》又新增约200个品种)
  • 谢沐风
    谢沐风  发布了新帖 与一位丁香园网友的交流 5天前

    这是数天前一位同仁通过丁香园悄悄话与本人交流的截图。之所以推送,是因欣喜地看到“已有个别CDE老师开始抠溶出啦”。因唯有如此,才能使仿制药质量无限趋近原研药。想必个别同仁一定很恨我,因CDE网站上的《日本橙皮书-参比制剂多条特征溶出曲线数据库》就是本人翻译后于2010年7月交给CDE、并于2011年初公开的。其中很多品种的试验条件均较欧美严苛,即更具区分力,对仿制制剂的研发更具指导意义。这也是本人敢于2013年斗胆发表“发达国家向非发达国家发射的三枚烟雾弹”文章的论据之一。相信未来CDE内“抠溶出”的审评员会越来越多,还望众人潜心研究制剂,做好溶出。拜托啦! 

  • 谢沐风
    谢沐风  发布了新帖 CRO 相关临床数据欺诈正日益受到美国司法部重视 6天前

        看到一周前这篇报道为之惊讶:已建立起诚信社会体系的美国,临床实验怎么会造假?甚至FDA打假都不行、还惊动了司法部;更有甚者、申报方授意CRO公司提供“好看数据”。    想必是这些年创新药与股票证券+资本运作+财务自由+个人名利 等因素紧密捆绑在一起,已出现异化的趋势所致,造成部分个人与机构面对【如此浓烈的糖衣炮弹】,铤而走险、不惜一博。    由此想到:我国目前如火如荼、大干快上迈入的“创新药大发现时代”。寄望相关各方能恪守住职业操守和道德底线,研制出临床上对于绝大多数患者真正有效的新药。(切记:早就没有不安全的药啦,只有安全无效+安全不怎么有效的药)==============================CRO 相关临床数据欺诈正日益受到美国司法部重视原创: 识林-椒 识林

  • 谢沐风
    谢沐风  的帖子被加了1分 7天前

    连缓控释制剂12片都要求一天测完?—— 对《指导原则》的质疑

        CDE憋大招、上周五一下子放出“八颗卫星”,其中该《指导原则》备受关注,因中选国家集采的仿制药,为压缩成本未来势必提出变更申请。其中,“各批样品溶出曲线测试需采用相同仪器,尽可能在同一天进行”的要求引发本人关注。    前...
  • 谢沐风
    谢沐风  发布了新帖 连缓控释制剂12片都要求一天测完?—— 对《指导原则》的质疑 9天前

        CDE憋大招、上周五一下子放出“八颗卫星”,其中该《指导原则》备受关注,因中选国家集采的仿制药,为压缩成本未来势必提出变更申请。其中,“各批样品溶出曲线测试需采用相同仪器,尽可能在同一天进行”的要求引发本人关注。    前者正确,即一个品种固定一台仪器,勿随意更换,以消除系统误差。该理念与本人2017-08-22发表的“请注意、溶出没有真值!”一文同出一辙。    但后者不科学、不合理,连缓控释制剂和肠溶制剂项下也如此,还是n≥12,真是强人所难啦!这充分表明,负责起草的CDE专家没做过实验、纸上谈兵;该理念与本人10天前发表的“请注意,溶出曲线(n=12)完全可以分开测!”一文恰好相悖(详见  )。    已反馈给《通知》中的两位老师;如不订正,企业必将照搬照抄,从而造成 心急火燎

  • 谢沐风
    谢沐风  回复了帖子 缬沙坦风暴一周年再谈遗传毒性杂质控制 12天前
    @dxy_yf30bpg请教楼主一个问题,某杂质收录在NIH1547种基因毒性杂质中,但是大鼠数据显示 no positive,小鼠 no test。请问该杂质的限度怎么定呢?==============所有所谓的“基因毒性”,都是用小鼠和大鼠做的实验结果。迄今未有杂质对于人体的【真实世界数据】。真实世界却是:人体代谢和排泄能力 与 这些鼠类 可谓天壤之别,所以,本人依然“执拗”地认为这是发达国家施放的【烟+雾+弹】。以上拙见供参考……
  • 谢沐风
    谢沐风  发布了新帖 网红止痛药EVE被曝含有违规成分,警惕海淘药物风险 15天前

        这几天数位同仁发来此文询问“谢老师,您在日本厚生省国家药品检验所学习过,深谙该国药品审评审批。该报道指出,别的国家都早已不用的药物,日本怎么还再使用呢?且这些药物还存在某些安全性问题。您能解读一下吗?这些药到底能不能用啊?”     本人回复:您没看见报道中用的字眼是“可能”么。请相信日本药审中心(PMDA)的专业水准,PMDA专家能做到收放自如、宽严相济的。     我们再来引申一下:参比制剂为何仅限定“欧美日大企业研制、经欧美日药监局批准的创新药”?盖因这些国家已建立起诚信的社会体系(主要系指临床试验的真实性与科学性),且他们的药审中心值得信赖,所以批准的创新药靠谱。如是韩国、俄罗斯等制药业二流国家药监局批准的创新药,且仅在该国上市,就不推荐仿制,因这些国家尚不具备以上条件。所以

  • 谢沐风
    谢沐风  发布了新帖 请注意,溶出曲线(n=12)完全可以分开测! 18天前

    请注意,溶出曲线(n=12)完全可以分开测! 蒲公英  2019-11-01 作者:谢沐风    来源:蒲公英 导读: 口服固体制剂仿制药研发,多条溶出曲线检测已是重中之重,《各国指导原则》均要求每条曲线至少检测12个单位。目前很多研发机构在具体操作时,片面认为“必须采取同时检测、不能分开测定方式”,导致试验中多人操作、手忙脚乱(针对手动取样),这不仅浪费了价格昂贵的参比制剂,更时常出现检测错误、导致误判的情况发生。为此本人撰文呼吁,n=12完全可以分开测、且完全可以少测。 1. n≥12的由来这是由数理统计学推演出来的。由于仿制药研发生产规模至少10万单位/批,故经统计学验证,n≥12的均值才对整体具有代表性。 2. 同时测定与分开测定、哪种方式更科学?这是分析专业问题。前者无法评估检测

  • 谢沐风
    谢沐风  回复了帖子 拉唑类药品仿制和一致性评价BE试验背后巨大的风险 19天前
    fda专家的案例探讨显示,奥美拉唑仅进行餐前、餐后试验是不够的,依旧需要进行空腹多剂量的试验才能评价是一致的。  欧洲可查询到奥美拉唑空腹多剂量试验。fda专家的案例与欧洲仿制药的案例显示,奥美拉唑空腹多剂量试验也是需要考虑的。 ============== @library   估计“空腹多剂量试验”要把受试者折腾死啦! 做个体外4.0-5.0介质的溶出曲线比较、不可以吗?(释放量应均小于10%)
  • 谢沐风
    谢沐风  发布了新帖 还在赌BE的同仁,想必是看了这篇三年前文章吧! 22天前

        近期,预BE和正式BE失败多次的案例依然不绝于耳(最夸张的1个品种失败了8次!),因为来找本人讨论的均是失败情形,成功的就不用来了。结果,一深入溶出、瞬间发现显著性差异,说明仿制药片尚未雕琢好。     经询问、对方发来此文,“以日本坎地沙坦酯片多家仿制药研发为依据,不做好溶出、BE试验也能通过”啊!     本人:那您买来这些仿制药测过溶出曲线吗?     对方:没有。     本人:那您明明知晓溶出曲线不一致,BE试验前去烧香拜佛了么?     对方:也没有。谢老师、还有这招儿啊?     本人:是的,这招儿特好使。因为不去拜、最悲催的是“预BE过了、正式BE挂了”。     对方:原来如此啊!记住了、下次一定去拜。     总之,在溶出上斤斤计较的同仁,恕直言“都是制剂低手”。

  • 谢沐风
    谢沐风  发布了新帖 药品质量有够吗? 28天前

        在与多位同仁交流中,本人深感:目前制药业的研发、生产和质控等环节,不是做得不够,而是做得太多、太复杂、太冗长。很多工作都是因过于谨小慎微所带来的繁文缛节,所以,本人时常劝慰众人,不要随波逐流,要有独立思考、要敢于“做减法”。     这篇文章的中心思想与以上观点同出一辙,且文中给出“质量价值与资金投入、合规程度、风险高低、违规成本多方关系模型图”:当工作已处于“右侧竖虚线”与“右侧竖实线”区域时,即便资金投入再增加,药品质量也已趋于平缓,没有本质性提高了。所以,把握好平衡、做到一针见血才是真正的高手,相反“不断的严苛与持续的加码”并不代表水平高,而是不专业、不自信的表现。     “艺高人胆大”,还望各位领悟该文精髓,做一名收放自如、张弛有度的药学工作者! =============

  • 谢沐风
    谢沐风  发布了新帖 毒性杂质与仿制药企的可怜 29天前

        无独有偶,针对基因毒性杂质,就连一向传递美国FDA指导原则和法规的【识林微信公众号】也在前日刊登了一篇文章,质疑FDA这种小题大做、草木皆兵的作法。     文中写到:人们常说亚硝胺杂质(NDMA)对身体有害致癌,但鲜有直接的临床证据。难怪,很少看到狼吞虎咽吃烟熏火烤食物的人面露难色,倒是很多人大快朵颐。可一旦发现仿制药中存在微量NDMA就大惊小怪,产品召回不说、还存在吃官司风险。     还有,“其实想证实也不难,只要仿制药企养一批科学家,持续跟踪杂质研究的国际前沿,并对自己的产品,不论上市多久,也要鸡蛋里挑骨头、做到尽善尽美。但养这批人做实验的费用从何而来呢?也许,这是顶层设计应该考虑的问题”。     本人建议:仿制药企业索性探求“杂质的真实世界” —— 养一批受试者,让他们每

  • 谢沐风
    谢沐风  发布了新帖 请注意,无需开展影响因素条件下仿制药与原研药的质量对比研究 41天前

    请注意,无需开展影响因素条件下仿制药与原研药的质量对比研究 原创: 谢沐风   药事纵横 2019-10-09     近期,看到多位同仁开展影响因素条件下仿制药与原研药的质量对比研究,随后根据仿制药结果不如原研药理想(主要是杂质或溶出曲线的变化趋势),做出否定制剂工艺、或摒弃某种辅料和某类包装的错误决定,导致仿制制剂研发误入歧途,且该研究在业界十分普遍,故此番撰文呼吁尽快停止这种用力过猛、专业过度的研发工作。    首先,我国药审中心(CDE)未曾在任何指导原则和电子刊物上要求开展此研究,这只是部分业界大咖在公开讲课时提出的观点。之所以无需开展,因药品在未来货架期永远不可能遭遇影响因素条件的高温、高湿、强光等剧烈条件,因药品流通环节早已实施GSP(药品良好供应规范)了。     如该研究结

  • 谢沐风
    谢沐风  回复了帖子  走进先声研究院: 41天前
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  • 谢沐风
    谢沐风  发布了新帖 走进先声研究院: 41天前

        当本人看到文中这段文字(详见下加粗红色字体部分),终于明白:为何部分美国海归钟情、甚至执迷于采用人体试验筛选处方工艺、建立体内外相关性等研究,而不采用体外溶出法了,原来在美国,5天就可做个BE试验,比溶出还快啊!     这是如何开展的?费用如何?知晓详情的同仁,能否指教一下?但在国内,目前无论如何也不可能5天完成,故还是要因地制宜、活学活用呀! =========================== 走进先声研究院:全速奔跑!加快创新药开放式创新,高壁垒仿制药探“无人境”! 原创: 高嵩 E药经理人 1周前 中国药企必须向研发创新转轨已经成为行业共识,而先声药业有着自己的想法和考虑,不止在原创新药上追求颠覆性创新突破,更要在仿制药领域寻找改良型创新成果,抢占市场先机。如先声药业创始

  • 谢沐风
    谢沐风  发布了新帖 请看该CDE发补意见…… 41天前

        这是一位同仁近期发来的微信截图,且已有多位同仁向本人抱怨类似情况。BP在原料药杂质控制上每年更新、不断加码、层出不穷,我国CDE审评员唯恐漏检,要求企业紧密跟随。     研发阶段还好,最多就是“浪费些时间和银两去购买那三个杂质对照品,随后经研究、未检出”便可应付过去;可怕的是,今后拟定质量标准和制定《中国药典》时将这些BP杂质全部囊括。     该担忧并非空穴来风:即将收入《2020年版中国药典》的时髦品种“阿托伐他汀钙片”,征求意见稿参照USP拟定了8个已知杂质检测。该品种在刚刚结束的国家集采中标价0.12元~0.32元/片,今后质检科批批检验时均需测定这8个杂质,中标企业应思考如何节省检验费用了;同时,药典委是否可考虑,今后制订中国药典时,适当给企业减减负啊!     不知这种

  • 谢沐风
    谢沐风  发布了新帖 辅料的关键质量属性研究与控制 50天前

    辅料的关键质量属性研究与控制 原创: 梅希   药事纵横 2018-06-06     阅罢这篇文章,想起读本科时上的《物理化学》课,彼时尚不知晓这门课与制剂的密切相关性,后来随着工作深入,逐渐意识到。     本人认识作者。这些年、他奋笔疾书,将很多思考与体会写成文章发表,字里行间无不展现出对工作的用心与对技术的钻研,在此为之点赞!     对辅料(包括原料药)物化性质的研究,始终是我国仿制药研发的薄弱环节;每每看到企业具备甄别和检测这些参数的分析仪器时,本人都连连点头、赞赏不已,即便仪器是国产的,即便较为简陋和粗糙。相反,看到抠杂质用的“液相森林”和某些高大上

  • 谢沐风
    谢沐风  发布了新帖 一致性 | 溶出曲线也要纳入产品质量标准? 64天前

        三年前的争论,如今已尘埃落定 —— NMPA既未将多条溶出曲线订入质量标准,也未对《国家集采仿制药》开展“多条溶出曲线与原研药(或与BE批仿制药)一致性”的市场抽查监督检验,如此中标企业可高枕无忧、众人也只要搞定1次BE实验即可完事大吉。至于“上了战场”的表现,需多年后见分晓。     中秋节期间温习此文,颇有感触,以下所思、与众人分享: 1)所谓制剂专家,就是能将仿制药多条特征溶出曲线做到与原研药一致;那些做不到一致,随后寻找理由阐述“无需一致”的同仁,恕本人直言、皆为“低手”。 2)“欧美国家药监局没有抽查多条溶出曲线先例、我国就不能有,否则被欧美嘲笑”,这种思维充分说明业界的专业胆识与自信,可谓已陷入“中等收入陷阱”。(其实,日

  • 谢沐风
    谢沐风  发布了新帖 药品质量能检验出来 —— 论各剂型关键性评价指标 64天前

    药品质量能检验出来 —— 论各剂型关键性评价指标 蒲公英  2019-09-16 作者:谢沐风  来源:蒲公英 导读:很早就想写这篇文章,只是“药品质量是生产出来的、不是检验出来的”观点长期占据业界主流,在下不想标新立异、哗众取宠、故迟迟未动笔。 但近期,内心有种声音在不断叩问、“既然觉得正确,就勇敢地写出来”。这种使命感的催促,令本人回想起2009年出来讲述溶出、厘清和改变了行业对该检测技术片面认知的往事和2014年起勇敢地站出来呼吁“勿在杂质研究上用力过猛、专业过度”后引发部分同仁的强烈共鸣。此番撰文,依然想给业界留下一个“脚印”,让历史去评述……2003.8~2004.2在日本厚生省国家药品检验所进修期间,导师指出:药物分析专业的最高境界是“能够建立起客观反映

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