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  • 殷赋科技
    殷赋科技  发布了新帖 共价化合物的分子对接 11天前

    1A: 有没有人做过共价化合物的分子对接?B:薛定谔有,covalent docking。A:有没有用过,结果可有价值?B:我有替实验室师兄做过一次,挺大的天然产物去对接,全塞进腔里了,感觉有点不对劲。需要你去定义反应位点,以及化合物的反应基团及类型,比如迈克尔加成。殷赋科技:@A 你要针对少数化合物进行对接还是大批量对接?处理方式可以不同。少量的话,就可以重点研究每一个对接构象,批量的话,就不好一个一个看了。针对少量化合物,我就用Dock6来做非共价对接,然后再挑选合适的Pose,手动连接形成共价复合物。A:通过分子对接的方法,能不能判断与蛋白是否可以形成共价结合呢?B:分子对接无法实现反应过程,能否形成还是得参考文献。殷赋科技:共价结合的基础是合适的构象、反应部位靠近,部分反应需要水分子

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    殷赋科技  发布了新帖 怎么确定小分子与蛋白的活性位点 22天前

    1 A:对接的时候,小分子与蛋白的活性位点是怎么选呢?参照文献么?选择的时候,活性位点有很多,是选择什么样的位点对接呢? B:先分析你的化合物和已知底物的相似性关系,再选择合适位点。 A:我刚刚开始接触这些,不太懂,相似性关系是分析哪方面呢? B:拓扑结构相似性,电荷分部的相似性。一类化合物能结合多个口袋的话,那结合就是竞争性的。挨个dock,最后把结果放在一起可以分析。也可以先看一下文献有没有特殊位点比如离子通道蛋白就有这种例子。主要看你的目标来定。 殷赋科技:看看我们公众号的文章,《如何确定对接口袋》。总的原则是,尽可能依靠来自实验或文献的信息来确定对接口袋,其次是软件预测。如果没有任何信息可以帮助你选择或确定唯一的对接口袋,那就全部都用,分别做对接,再分析对接结果。有条件的,再做实验验

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    殷赋科技  发布了新帖 如何提高虚拟筛选准确性? 29天前

    以下是整理的微信交流群记录,希望能提高大家的知识水平。 1 A:怎么提高虚拟筛选准确性?目前我已经对自己建立的3000多分子库做完对接了,现在想找可靠的分子。目前想到的方法是看有没有和关键氨基酸成键,然后统计,但是我觉得样本量太大了,如果聚类再挑选也同样面临这个问题。 B:写代码呀。不过也可以借助lewater来判断。科学网上开发者写过一个教程。ledock的虚拟筛选教程。 A:ledock在win下好像不能批量,所以就没选择这个软件。 殷赋科技:我的做法是:先用Vina对接,挑选前1000个化合物,再用Dock6对接,挑选100个左右,然后人工挑选和聚类分析。如果不用Dock6,那你可以从Vina的结果里挑选前500个来分析。不要怕工作量太大,500个很快就看完了。当然,可以设置药效团(比

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    殷赋科技  发布了新帖 分析相互作用的时候,范得华力和静电力哪个更主导 34天前

    殷赋科技学术交流群,牛人集中地,期待你的加入。请在公众号首页输入“加群”,验证后即入群。 1 A:打扰一下,有做过药效团的大佬么,做药效团测试集的时候,怎么找一些阴性对照的小分子呢,一般是怎么个经验? B:我是从drugbank和pubmed一些药物数据库里找的。 A:怎么确定无活性的呢? 我看到的都是基于经验,认为那些分子无活性,所以就拿来做测试,有点迷糊,不清楚这个经验…… C:chembl或pubchem,ic50,ec50,ki,kd值来,比如ic50>10000nM。这个多大算没有活性,要看具体的情况。 A:噢,还是根据这些数据来的!非常感谢! C:hERG建模,一般认为40uM或以上没有活性。 A:请问一下,分析相互作用的时候,范得华力和静电力,这个,区别和贡献是怎样的呢?哪个更

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    殷赋科技  发布了新帖 分子对接后还可以调整侧链方向吗 46天前

    殷赋学术交流2群已建立,需求加群的朋友,请在公众号“殷赋科技”首页输入“加群”,验证后即入群。 1 A:请问分子对接后还可以调整侧链方向吗? 殷赋科技:调整氨基酸侧链?可以的啊,用你熟悉的软件,比如MOE,调整后对该氨基酸残基和附近若干受影响的残基(以及配体,如果配体有参与的话)进行能量优化,其余部分保持固定。 A:这个是模拟后的结果,但是我觉得天冬氨酸残基应该偏向钙离子。 下面是手动调整之后的侧链摆向,这样之后还需要继续模拟是吗? 殷赋科技:这个天冬氨酸应该是跟钙离子形成配位键的吧,在对接之前就应该把这部分弄好。调整后怎么做,我上面说了方法。 2 A:分子对接大分子和蛋白,两者之间以何种化学键结合更好?激动剂和抑制剂的要求不一样吧? 殷赋科技:两者以何种化学键结合更好,这个问题无解。要

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    殷赋科技  发布了新帖 如何处理金属离子与配体之间的配位键? 51天前

    殷赋学术交流2群已建立,需求加群的朋友,请在公众号“殷赋科技”输入“加群”,验证后即入群。 1 A:请教大家一个问题:在做对接模拟的过程中蛋白活性中心存在重要金属离子与配体之间的配位键相互作用,这个时候配位键应该如何处理?   殷赋科技:你想怎样处理? A:直接手动删除,然后添加构象限制?还是要采用共价对接的方式? 殷赋科技:不用管它,就留它在那。 C:是不是要重算分数电荷? 殷赋科技:分数电荷不好算,就让它保持正整数吧。 A:好的,一般情况下,这个金属配位键是不是要按照共价键来处理呢? 殷赋科技:为啥要这样处理呢,基于什么考虑? D:共价键结合的是否无法做对接? A:刚看到一篇文章,是这样描述的。 殷赋科技:不知道GOLD能不能做这种配位键的对接,一般按照非共价结合去对接就好

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    殷赋科技  发布了新帖 配体处理的时候,是加全氢还是极性氢? 55天前

    殷赋学术交流2群已建立,需求加群的朋友,请关注公众号并输入“加群”,验证后即入群。 1 A:请教一个问题,配体处理的时候,是加全氢还是极性氢?感觉结果差距还挺大。 殷赋科技:先加全氢,再加电荷,再能量优化,再根据对接软件要求,生成相应的格式,vina要求配体是只含极性氢的pdbqt格式(电荷无所谓),DOCK6要求全氢带电荷的mol2格式。 A:感谢感谢!好细致的回答。 殷赋科技:这些步骤,在我们计算平台上会自动完成,就算你没勾选加氢选项,只要检查到配体缺少H,也会自动加上。 B:用计算平台对接完成后,系统会给出1-4个相互作用的结果,这这结果如何确定哪种结合方式是最好的呢? 殷赋科技:对接一般产生多个pose,第一个pose是打分上最好的,如果什么都不管,只看打分,那么,这个pose就是你

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    殷赋科技  发布了新帖 先导化合物发现的进阶攻略 65天前

    在每个新化学实体药物的发现之初,面临的首要问题就是如何找到药效模型证实这个分子与临床靶标的相互作用。纵观药物发现历史,同系物的结构修饰占主导优势,即从已知活性的临床分子或者已上市产品的活性成分出发,进行结构修饰,获得与同源靶标结合更为特异性的分子。 高通量筛选可以筛选已知药物分子数据库或者类药分子数据库,优化已知化合物结构或者找到化合物的新应用范围。通过自动化数据收集和分析系统,高通量筛选可以实现在数天内有效筛选成百上千个化合物。 近些年来分子生物学的发展使我们对某些蛋白分子药物靶标如酶(主要是蛋白酶和激酶)和GPCR的3D结构/配体-蛋白结合模式/结合位点/相互作用动力学等理解更为深刻,因此为基于结构的药物从头设计奠定了基础。 虚拟筛选是基于配体-靶标的相互作用模式,利用计算机筛选虚拟化合

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    殷赋科技  发布了新帖 药物发现的新趋势 76天前

    新药发现以“高成本,高风险,周期长,低回报”著称,新药审批的数目递减与研发领域的成本递增之间的矛盾日益凸显,如何缩短研发周期、提高效率一直都是新药发现领域致力于解决的问题。令人欣喜的是,在2014到2015年间,新药数目突然有了实质性的增加,FDA仅在2015年就审批通过了51个新分子实体(new molecular entities, NMEs),是近66年来的一次高峰,而上次达到这个数目是在1950年。本文将通过分析这51个新药来解析药物发现领域的现有突破以及未来发展趋势。 从化学结构来看,在这51个新分子实体中,31个是新化合实体(new chemical entities, NCEs),占比61%;20个是新生物实体(new biological entities, NBEs),占比

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    殷赋科技  发布了新帖 微信学术交流群之聊天记录(9) 114天前

    验证化合物活性A:想请教一下各位老师,我目前是筛出了一批化合物,并通过实验确定了具体的靶点,想走个好点的文章,想通过计算机这一块儿来引入,是如何找到的靶点,需要用计算机来做一些什么具体的工作,才能完整地说是先通过某个具体的靶点,设计了一批化合物,然后验证了改化合物的活性。B:看几篇JMC的文章。A:JMC上计算机这一块貌似少一点。我的想法是通过计算机虚拟技术来充实一下内容 所以请教大家给个思路。B:你活性做的少?我们组之前也只是把模拟的图放上,简述下作用方式。C:建立药效团?然后虚拟筛选?分子对接?测活性?D:看jcim文章可以。A:活性做得还是比较多的,有体内体外实验,唯一的不足就是化合物结构比较单一,所以想用计算机这一块来弥补其不足。B:ejmc好像对化合物要求不多,活性做的好就ok。D

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    殷赋科技  发布了新帖 微信学术交流群之聊天记录 132天前

    Autodock、Autodock Vina与Dock6A:有没有关于分子对接结果解读之类的文章呢,有些时候结果出来了不会分析不会看。殷赋科技:《【文献重现】D715-2441 抑制剂与PB2蛋白的结合模式研究》的最后就有分析,解读无非就是看图说话,再结合一些实验数据、相关文献进行拓展。A:dock6也是开源的吗,感觉autodock各种教程网上更多呢。殷赋科技:开源啊,如果按照dock6官方教程去操作,非常麻烦,AutoDock相对好些,dock6安装起来就比较麻烦,还必须在linux下;vina不用安装,下载即用。B:请问大神,autodock4可不可以做共价对接。殷赋科技:http://autodock.scripps.edu/resources/covalentdocking。C:windows

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    殷赋科技  发布了新帖 微信学术交流群之聊天记录(5) 142天前

    靶标预测A:有什么简单的方法可以通过化合物的结构式预测该化合物可能的药理毒理作用么,比如抗肿瘤,抗炎,抗神经等等。B:反向找靶。A:那就复杂咯,想简单点,然后去做细胞实验验证。想着是不是可以通过计算机来预测哈子。C:反向对接。D:直接做激酶谱不就行了。E:多糖类药物可以做这个激酶谱吗?F:激酶谱 一次2、3万。A:你这花费也太高了,都不知道有啥作用呢。E:那它出来的效果很好吗?还是效果不一定好。A:多糖类?我接触到的客户多糖类的,好像做炎症的偏多。G:多肽类的呢?E:多糖类做炎症的是很多。G:多糖抗菌性呗。H:不知道有啥用,为啥要合成呢。I:他是不是先试试有没有毒比较靠谱,如果毒性大直接放弃吧!A:我听说可以通过计算机分析出化合物的药理与毒理,还有成药性等。具体实验啥的,可以后面做嘛,先预测

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    殷赋科技  发布了新帖 微信学术交流群之聊天记录 151天前

    DockingA:用的cdocker将晶体复合物的配体对接回原来的蛋白质重合度不好啊,rmsd也比较高,请问大家对接时受体蛋白加力场吗?B:参数没设置好吧。C:要分析原因哦。(1)是所有对接计算出来的pose都不好?(2) 还是打分最好的那个不好,打分差的反而好?(3)还是根本没有生成活性构象。如果生成了活性构象,而打分函数没有把他挑出来,说明打分函数有问题,需要换一个打分函数。如果根本没有摆出正确pose,需要改变搜索策略。或者干脆换软件。活性预测D:我现在自己做小分子活性预测的深度学习,在建模的过程中有个问题,训练集多少比较合适?C:深度学习以不过拟合为准,同一个靶标的QSAR估计你要几千个数据点,我做过的都有6000,7000,8000或更多以上。D:这个训练集您是以什么标准筛选的,有

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    殷赋科技  发布了新帖 如何科学合理地对待分子对接结果 156天前

    这不是一个简单的问题,我没有做过系统性的研究,仅说一下经验之谈。欢迎大家留言讨论,各抒己见。将问题分解一下,本文主要回答两个问题:A、如何判断结合模式好坏?B、如何评价结合能力高低?讨论的重点是结合模式的判断,因为我们已知现有的对接软件的打分函数预测能力非常有限,而且一般情况下是我们不能左右的。由于研究对象千差万别、研究内容错综复杂,很难有一个公认的标准去判断对错。我们对待分子对接结果的总原则是,尽可能多地获得来自实验方面的可靠信息,然后根据你对该体系的了解,做出合理的判断。若没有明确证据支持你排除某个结果,就接受它;从众多结果中,选择最合理的那个。以下探讨,是在没有实验数据、文献参考的情况下进行的,因此,可用信息不多,这也是大家普遍遇到的情况。1、针对单个配体的分析根据“锁钥原理”和“诱导

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  • 殷赋科技
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